Детский судебный процесс по делу об амальгаме в Casa Pia
Вудс, Дж. С. и др., «Биомаркеры целостности почек у детей и подростков, подвергшихся воздействию ртути, содержащейся в амальгаме для стоматологических пломб: результаты исследования амальгамы у детей в Casa Pia», Исследование окружающей среды, Том 108, стр. 393-399, 2008.
FDA ВСЕ ЕЩЕ использует вышеупомянутое исследование и другие исследования на своем веб-сайте (ссылка указана выше) и в документе «Особые меры контроля».[1] расхваливать безопасность амальгамных пломб, несмотря на новые данные, опровергающие или уменьшающие влияние первоначальных результатов исследования.
Данные для этого, а также предыдущих и последующих исследований были получены в ходе исследования Casa Pia, в ходе которого данные о порфиринах в моче, чувствительных индикаторах воздействия ртути, были получены, но не исследованы в первоначальных отчетах.
В этом исследовании наблюдалось увеличение содержания ртути в моче у детей младшего возраста (8–9 лет) во время пикового воздействия на 2–3 года*, что предполагает потенциальное субклиническое воздействие на почки.[2]В-третьих, они выявили выраженные половые различия в содержании ртути в моче. FDA предпочло проигнорировать эти результаты.
*В ходе исследования уровень ртути в моче (U-Hg) достиг пика примерно 3.2 мкг/л на 2-й год, а затем снизился до исходного значения к 7-му году (несмотря на установку большего количества амальгамных пломб) – вероятно, отражает ограничения выделительной функции, а не снижение воздействия, потенциально недооценивая внутреннюю нагрузку на организм.[3]
В исследовании, проведенном в Новой Англии, микроальбуминурия (маркер незначительной дисфункции почек) значительно чаще встречалась в группе амальгамы в течение 3–5 лет (OR ~1.8), включая постоянные случаи, что ставит под сомнение утверждение об «отсутствии эффекта на уровне органов».[4]
Даже большие когорты (n ≈ 500) могут быть недостаточно чувствительными для обнаружения тонкие нейрокогнитивные или почечные эффекты, особенно при использовании широких клинических тестов, а не специализированных нейротоксикологических конечных точек.[5] Критики предположили, что непрерывные измерения (например, нервная проводимость, задачи на внимание) или генетически восприимчивые субпопуляции (например, полиморфизмы металлотионеина) не были изучены должным образом.
Эти два момента имеют решающее значение: Рецензенты критикуют выборочное представление конечных точек, в частности данные о порфиринах (которые были собраны, но не представлены), и исключение генетически или клинически уязвимых детей, что искажает выводы в сторону безопасности.
| Зона критики | Конкретная проблема |
| биомаркеры | Отсутствие тонких почечных/нейротоксических сигналов в мочевых порфиринах |
| Показатели воздействия | Снижение уровня U-Hg отражает пределы выведения, а не истинное воздействие |
| Почечные эффекты | Микроальбуминурия свидетельствует о легкой нагрузке/повреждении почек |
| Статистическая чувствительность | Исследование может быть недостаточно мощным из-за небольших размеров эффекта. |
| Выбор конечной точки | Грубые тесты могут упустить из виду нюансы нейротоксичности или восприимчивые подгруппы |
Вышеперечисленные результаты подчеркивают, что, хотя Лаутербах и др. пришли к выводу, нет неврологического вреда, остаются обоснованные опасения относительно тонкие почечные эффекты, ограничения в измерении экспозиции и потенциал неучтенных нейротоксических эффектов в чувствительных подгруппахПо-прежнему необходимы комплексные последующие исследования с целевыми биомаркерами и чувствительными тестами.[6] Кроме того, не учитывалась степень воздействия — независимо от воздействия амальгамы, все носители амальгамы были объединены в одну группу. Это еще один важный момент.
Дополнительные последующие исследования
Генетические полиморфизмы и повышенная уязвимость
Модификация нейроповеденческих эффектов ртути генетическим полиморфизмом металлотионеина у детей
Дети (в возрасте от 8 до 12 лет), участвовавшие в первоначальном исследовании Casa Pia, были генотипированы по двум вариантам металлотионеина (MT1M rs2270837 и MT2A rs10636). Мальчики, специфические аллели MT1M и MT2A показали значительные взаимодействия с воздействием ртути в моче, коррелирующим с худшая производительность в различных нейроповеденческих областях (память, внимание и т.д.). Подобный эффект не наблюдался у девочек, указывающих на то, что генетически восприимчивые подгруппы, особенно мальчики с определенными вариантами МТ, могут испытывать и испытывают неблагоприятные последствия, даже когда средние результаты кажутся безопасными.[7]
Расширенное неврологическое и почечное наблюдение
Беллингер и др. (Исследование амальгамы у детей Новой Англии – NECAT)
Наблюдение за детьми проводилось в течение 5 лет, оценивались уровень интеллекта, память, зрительно-моторные навыки, внимание и исполнительные функции. Различий между группами, получавшими амальгамные и композитные пломбы, не выявлено; однако в исследовании признавалась возможность неучтенных или отсроченных эффектов.[8] Кроме того, Все носители амальгамы были помещены в одну группу независимо от уровня воздействия – корреляционный анализ не проводился.
Повторный анализ исследования Casa Pia, проведенный Гейером и Гейером в 2012 году, выявил значительную дозозависимую связь между воздействием ртути из амальгамированных зубных пломб и уровнем ртути в моче.[9]
Продолжение анализа биомаркеров порфирина и ртути
В другом повторном анализе набора данных Casa Pia, проведенном Гейером и соавторами (2012), были подробно изучены профили ртути и порфиринов в моче.Порфирины – это молекулы, участвующие в метаболическом пути, синтезирующем гем. Гем выполняет несколько функций в организме человека, одна из которых – входит в состав гемоглобина, молекулы, доставляющей кислород к клеткам. Этот путь включает несколько этапов, и, следовательно, существует несколько различных порфиринов. Ртуть, и только она, ингибирует синтез последних трёх порфиринов. Воздействие ртути сравнивалось со всеми этапами метаболического пути порфиринов. Была показана прямая связь: воздействие ртути через амальгамные пломбы приводило к значительному снижению последних трех порфиринов.
Таким образом, если те же данные анализировать соответствующим образом, используя дозозависимые показатели, а не группировать субъектов на носителей амальгамы и нет, то данные подтверждают, что более сильное воздействие амальгамных пломб (т. е. размер, количество и продолжительность воздействия) увеличивает концентрацию ртути в моче И снижает эффективность выработки гема, основной функции человеческого организма. FDA продолжает отрицать это, но простой здравый смысл и прочтение литературы, включая письмо, которое, должно быть, было написано впустую авторами ранних документов по делу Casa Pia,[10] Опровергая научные данные Гейера и Гейера, ясно показывают, что даже относительно кратковременное воздействие (8 лет) ртути из амальгамных пломб приводит к нарушению функции клеток, и поэтому ртутные амальгамные пломбы можно классифицировать только как небезопасные. Остаётся только удивляться, как ДеРуэн и Лаутербах спят спокойно, зная, что более глубокий анализ данных, такой как анализ зависимости «доза-эффект», имеет решающее значение для выявления этих эффектов. Почему же они настаивают на объединении всех носителей амальгамы в одну категорию, искажая данные? Любой нормальный эпидемиолог знает недостатки такого подхода к научным исследованиям.
| Фокус | Результаты |
| Генетическая восприимчивость | Варианты МТ связаны с неблагоприятными нейроповеденческими последствиями у мальчиков (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| Стратификация выборки | Эффекты могут быть замаскированы, если не учитывать генетическую изменчивость. |
| Почечные/биомаркеры | Профили ртути и порфиринов в моче отражают гетерогенность зависимости реакции от дозы |
| Длительное воздействие | Динамика выведения ртути меняется со временем, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения ее влияния на ткани. |
Более широкие доказательства генетических взаимодействий
Белая книга FDA (2021 г.) рассматривает несколько исследований, показывающих: Полиморфизмы в BDNF, CPOX4 и MT гены могут существенно влиять нейроповеденческие и психомоторные результаты у стоматологов, подвергшихся воздействию низких концентраций ртути.[11]
Исследования Casa Pia и NECAT оба показали, что уровень ртути в моче достигал пика примерно через 2–4 года после установки амальгамы, даже когда устанавливались новые амальгамы, а затем снижался, вероятно, из-за изменения динамика экскреции, а не уменьшенное воздействие.[12]
[1] Центр по приборам и радиационному здоровью, «Стоматологическая амальгама, ртуть и сплав амальгамы – Руководство по особому контролю класса II для промышленности и персонала FDA», FDA, FDA, 23 марта 2021 г., https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.
[2] Сибяо Йе и др., «Нефротоксичность, нейротоксичность и воздействие ртути среди детей с зубными амальгамными пломбами и без них», Международный журнал гигиены и гигиены окружающей среды 212, нет. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.
[3] Джеймс С. Вудс и др., «Вклад амальгамы для зубных пломб в выведение ртути с мочой у детей», Экологические перспективы здоровья 115, № 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.
[4] Ларс Баррегард и др., «Влияние амальгамы на почки у детей: исследование амальгамы у детей Новой Англии», Экологические перспективы здоровья 116, № 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.
[5] Джин Э. Уотсон и др., «Нейроразвитие детей в возрасте 5 лет, подвергшихся пренатальному воздействию материнской амальгамы для зубных пломб: исследование питания и развития детей на Сейшельских островах», Нейротоксикология и тератология 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.
[6] Мартин Лаутербах и др., «Неврологические исходы у детей, подвергшихся и не подвергшихся воздействию ртути, связанной с амальгамой: семь лет лонгитюдных наблюдений в рандомизированном исследовании», Журнал Американской стоматологической ассоциации (1939) 139, № 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.
[7] Джеймс С. Вудс и др., «Модификация нейроповеденческих эффектов ртути генетическими полиморфизмами металлотионеина у детей», Нейротоксикология и тератология 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.
[8] Д.К. Беллинджер и др., «Анализ зависимости эффекта дозы от воздействия амальгамы на детей и нейропсихологическая функция: исследование амальгамы у детей в Новой Англии», Джей Ам Дент Ассоц 138 (сентябрь 2007 г.): 1210–16.
[9] DA Geier и др., «Дозозависимая связь между воздействием ртути из амальгам для зубных пломб и уровнем ртути в моче: дополнительная оценка исследования амальгамы для зубных пломб у детей Casa Pia», Человеческая и экспериментальная токсикология 31, № 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.
[10] TA DeRouen и др., «Критика повторного анализа данных Casa Pia о связях порфиринов и глутатион-S-трансфераз с воздействием стоматологической амальгамы», Человеческая и экспериментальная токсикология 34, № 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.
[11] Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, «Белая книга: Обновление/обзор FDA потенциальных неблагоприятных рисков для здоровья, связанных с воздействием ртути в амальгаме для стоматологических пломб», FDA, FDA, 30 января 2025 г., https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatereview-potential-adverse-health-risks-related-exposure-mercury-dental.
[12] Вудс и др., «Вклад амальгамы для зубных пломб в выведение ртути с мочой у детей».
