Признания в ответах FDA - Приложение VII

Признания/заключения FDA в ответах на петиции

Выброс паров ртути

610, стр. 2; 163, стр. 2 – Амальгама для зубных пломб содержит элементарную ртуть и выделяет пары ртути. В достаточно высоких концентрациях пары ртути являются нейротоксичными и могут оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье. Центральным вопросом при оценке риска использования амальгамы для зубных пломб является вопрос о том, являются ли уровни паров ртути, выделяемых амальгамой для зубных пломб, вредными или связаны ли с неблагоприятными последствиями для здоровья, и если да, то в какой степени.
610, стр. 6; 357, стр. 7 — FDA согласно с вашим утверждением, что некоторое количество паров ртути выделяется из стоматологической амальгамы, но не согласно с вашим утверждением, что это воздействие представляет собой существенный и необоснованный риск заболевания или травмы, который мог бы служить основанием для запрета стоматологической амальгамы.
610, стр. 7; 357, стр. 8 – FDA признает, что стоматологическая амальгама выделяет пары ртути, особенно во время установки и удаления амальгамы, но считает, что эти уровни не представляют существенного и необоснованного риска заболевания.
357, стр. 1 – амальгама для зубных пломб содержит элементарную ртуть и выделяет пары ртути. При достаточно высокой концентрации пары ртути являются нейротоксичными и могут оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье.
357, стр. 7 – Вы ссылаетесь на Кудска в поддержку своего утверждения о том, что восемьдесят процентов вдыхаемой в лёгкие ртути всасывается в кровоток. Эта статья не предоставляет никакой новой научной информации для оценки FDA. FDA признало скорость всасывания элементарной ртути при вдыхании в своём окончательном постановлении.
357, стр. 8 – Вопрос оценки риска смешивания является сложным. FDA не исключает возможности синергизма или аддитивности при одновременном воздействии на пациентов более чем одного химического вещества или препарата, но исследование, обсуждаемое в петиции, малоценно для оценки риска для пациентов с амальгамой.
357, стр. 8 – Рекомендуемая профессиональная маркировка стоматологической амальгамы относительно паров ртути: «Концентрация паров ртути достигает максимума сразу после установки и удаления стоматологической амальгамы, но затем снижается».
357, стр. 9 — надежность этих исследований сомнительна, поскольку очень сложно сделать точные количественные оценки выделения ртути из стоматологической амальгамы и количества, усваиваемого организмом.
Лечение по FDA
Рассматривается в разделе Руководящих документов F. Информация для использования

Воздействие на беременных женщин/плод и других чувствительных лиц

610 и 357, стр. 2; 163, стр. 3 – FDA признаёт, что клинические данные о долгосрочных последствиях для здоровья беременных женщин, их развивающегося плода и детей в возрасте до шести лет, включая младенцев, находящихся на грудном вскармливании, ограничены или отсутствуют. Однако имеются данные, указывающие на то, что некоторые люди с уже имеющейся гиперчувствительностью или аллергией на ртуть могут подвергаться риску неблагоприятного воздействия на здоровье, вызванного парами ртути, выделяемыми амальгамой для зубных пломб.
610, Страница 10 – Очень мало контролируемых исследований на животных или эпидемиологических исследований на людях, оценивающих потенциальное влияние низких доз ртути на развитие плода, особенно при воздействии на носителей амальгамы для зубных пломб. Несмотря на ограниченность данных, FDA при вынесении окончательного решения пришло к выводу, что «имеющиеся данные не указывают на риск неблагоприятного воздействия на здоровье плода вследствие воздействия паров ртути из амальгамы для зубных пломб на организм матери». Тем не менее, FDA рекомендовало профессиональным специалистам маркировать амальгаму для зубных пломб предупреждением о возможной чувствительности к ртути плода и маленьких детей.
610, стр. 13; 163, стр. 6 – В окончательном постановлении FDA указано, что крайне мало исследований посвящено оценке влияния воздействия элементарной ртути на исходы беременности у людей. Хотя ртуть способна проникать через плацентарный барьер, ограниченные данные о людях не демонстрируют связи между воздействием ртути из амальгамы для зубных пломб и неблагоприятными репродуктивными исходами, такими как низкая масса тела при рождении детей или повышенная частота выкидышей.
610, стр. 16; 163, стр. 7 – FDA признало, что ртуть, присутствующая в организме кормящей матери, передается ее ребенку через грудное молоко.
610, стр. 17–18; 357, стр. 28; 163, стр. 6–7 – В окончательном постановлении FDA пришло к выводу, что очень немногие хорошо контролируемые исследования на животных или эпидемиологические исследования на людях оценили потенциальное влияние воздействия низких уровней паров ртути на развитие плода, особенно при воздействии, которому подвергались владельцы зубных амальгам. Клинических данных о последствиях пренатального воздействия паров ртути из источников, находящихся в организме матери, в соответствующих концентрациях практически нет. Тем не менее, FDA включило соответствующую формулировку в раздел «Информация для применения» рекомендуемой профессиональной маркировки стоматологической амальгамы.
610, Страница 45 – FDA соглашается, что некоторые потенциально чувствительные субпопуляции (например, плоды, грудные младенцы и дети до шести лет) могут подвергаться более высокому риску неблагоприятного воздействия на здоровье из-за ртути, содержащейся в амальгаме для зубных пломб., но FDA уже предприняло шаги в своем окончательном документе с рекомендациями по правилам и особым мерам контроля для защиты этих субпопуляций.
Ссылаясь на заявление, содержащееся в разделе «Информация для использования» относительно рекомендуемой профессиональной маркировки: Развивающаяся нервная система плода и детей младшего возраста может быть более чувствительна к нейротоксическому воздействию паров ртути. Клинические данные о долгосрочных последствиях для здоровья беременных женщин, их развивающегося плода и детей младше шести лет, включая младенцев, находящихся на грудном вскармливании, крайне ограничены или отсутствуют.
163, стр. 5 — FDA рассмотрело имеющиеся научные данные по потенциально чувствительным субпопуляциям и не считает, что риск использования амальгамы для зубных пломб явно перевешивает пользу для какой-либо группы пациентов, поэтому противопоказание оправдано, за исключением «лиц с известной аллергией на ртуть», для которых FDA уже рекомендовало противопоказание.
163, Стр. 5 – с точки зрения токсикодинамики, FDA признает, что младенцы и дети до 6 лет могут иметь более высокую чувствительность к воздействию паров ртути по сравнению со взрослыми; однако FDA не обнаружило клинических исследований, оценивающих воздействие паров ртути из амальгамы для зубных пломб на детей до 6 лет.
Лечение по FDA
Рассматривается в разделе Руководящих документов F. Информация для использования

Биоаккумуляция ртути

610, стр. 9; 357 стр. 9-10 – FDA согласно с вашим утверждением о том, что ртуть биоаккумулируется в определенных тканях организма, но не согласно с тем, что накопление ртути из амальгамы для зубных пломб приводит к неблагоприятным последствиям для здоровья, которые могли бы послужить основанием для запрета этих устройств.
610, стр. 9; 357, стр. 10 – FDA признало биоаккумуляцию ртути в преамбуле к окончательному правилу, В документе утверждается, что ртуть биоаккумулируется в почках, мозге и плоде, и что почки накапливают наибольшую концентрацию ртути в органах после воздействия паров ртути. Концентрация ртути в почках связана с количеством установленных зубных амальгам. Несмотря на накопление ртути в почках, анализ литературы, проведенный FDA в окончательном постановлении, не выявил неблагоприятных последствий для здоровья, связанных с биоаккумуляцией ртути из зубной амальгамы.
357, стр. 11 – Однако клинических данных о последствиях пренатального воздействия паров ртути, полученных от матери, в соответствующих концентрациях, практически нет. Несмотря на ограниченность данных, FDA при вынесении окончательного решения пришло к выводу, что «…Имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что плод подвергается риску неблагоприятного воздействия на здоровье матери из-за воздействия паров ртути, содержащихся в амальгаме для зубных пломб. Тем не менее, FDA рекомендовало профессиональным специалистам размещать на этикетках амальгамы для зубных пломб предупреждение о возможной чувствительности плода и маленьких детей к ртути.
357, стр. 11 – Принимая окончательное решение, FDA пришло к выводу, что «им известно, что, согласно данным аутопсийных исследований, ртуть накапливается в мозге. Однако на основании аутопсийных исследований сложно делать выводы о потенциальной связи между воздействием амальгамы для зубных пломб и неблагоприятными последствиями для здоровья, не имея информации об истории воздействия ртути на человека в течение жизни, содержащейся в рыбе и других источниках окружающей среды».
163, стр. 9 – FDA признало, что ртуть накапливается в мозге и почках. FDA признаёт, что общее содержание ртути в организме формируется из различных источников, включая профессиональное воздействие, использование амальгамы для зубных пломб, употребление рыбы и воздействие окружающей среды.
Лечение по FDA
Обсуждений нет ни в Руководящих документах, ни в Окончательных правилах.
Термин «биоаккумуляция» не встречается ни в одном из документов.
Ниже приведен единственный отрывок, который можно оспорить в отношении биоаккумуляции: высокие уровни воздействия паров ртути на организм матери были связаны с накоплением ртути в тканях плода. (Заключительное правило, стр. 6, ¶ Исследования животных)

Риск для стоматологов

610, Страница 11 – FDA признает, что стоматологи могут подвергаться воздействию паров ртути на рабочем месте во время подготовки, установки и удаления амальгамы для зубных пломб, но FDA не согласно с вашим утверждением о том, что стоматологи, использующие надлежащие меры контроля на рабочем месте, такие как правильная обработка, вакуум и вентиляция, испытывают нейроповеденческие нарушения в результате воздействия амальгамы для зубных пломб.
357, стр. 12 – Как отмечалось Группой по стоматологическим продуктам до принятия правил, неправильное использование амальгамы для пломбирования зубов подвергает стоматологов рискам, связанным с токсичностью ртути. Неправильное хранение, измельчение и обращение с ней усугубляют этот риск.
357, стр. 13–14 – Что касается репродуктивного воздействия на стоматологов, FDA в окончательном постановлении заявило: что лишь немногие исследования оценивали влияние воздействия элементарной ртути на исходы беременности у людей. Хотя ртуть способна проникать через плацентарный барьер, ограниченные данные о людях не демонстрируют связи между воздействием ртути из амальгамы для зубных пломб и неблагоприятными репродуктивными исходами, такими как низкая масса тела при рождении детей или повышенная частота выкидышей.
Лечение по FDA
Возможно, рассматривается в разделе E Руководящих документов. Меры предосторожности
Подробно обсуждается в Окончательном правиле, начиная со страницы 7.

Общая токсичность внутри организма/Неврологические эффекты

610, стр. 15; 357, стр. 15-16 – В окончательном постановлении FDA признало, что токсичность ртути была продемонстрирована в различных системах органов в ходе лабораторных исследований и что центральная нервная система и почки являются органами-мишенями, чувствительными к парам ртути. В окончательном постановлении FDA далее говорится: «FDA признает, что амальгама для зубных пломб выделяет небольшое количество ртути, и что существуют научные данные, показывающие, что пары ртути при достаточно высоком воздействии являются нейротоксичными и нефротоксичными». Основываясь на совокупности имеющихся доказательств, FDA завершился и продолжается придерживаются мнения, что воздействие паров амальгамы для зубных пломб не подвергает лиц в возрасте шести лет и старше риску возникновения неблагоприятных последствий для здоровья, связанных с ртутью.
357, стр. 15 – Хотя FDA признает, что воздействие ртути в высоких концентрациях может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья нервной системы, агентство считает, что предоставленная вами информация не подтверждает вывод о том, что амальгама для зубных пломб представляет собой необоснованный и существенный риск заболевания или травмы, который мог бы оправдать запрет.
357, стр. 18 – В своем окончательном постановлении FDA пришло к выводу, что имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что воздействие паров ртути на уровнях, характерных для зубных амальгам, не приводит к неврологическим нарушениям, тремору, периферическим невропатиям или болезни Альцгеймера у населения в возрасте шести лет и старше.
357, стр. 30 – FDA считает, что научные исследования, связывающие воздействие ртути из амальгамы для зубных пломб с системными заболеваниями/состояниями, такими как воспаление, потеря костной массы и ИДКМП, недостаточно надежны для того, чтобы делать окончательные выводы.
Лечение по FDA
Вероятно, это рассматривается в разделе F Руководящих документов. Информация для использования – в частности, первый пункт, указанный выше в этой категории.
Гендерные различия и генетические полиморфизмы
610, стр. 18 – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рассмотрело данный документ и пришло к выводу, что исследование было проведено надлежащим образом и предоставляет доказательства того, что лица с определёнными генетическими полиморфизмами могут подвергаться повышенному риску неблагоприятного воздействия на здоровье из-за ртути, содержащейся в амальгаме для зубных пломб. Однако FDA не считает, что представленные вами доказательства и проанализированные им доказательства демонстрируют необоснованный и существенный риск заболевания или травмы, который мог бы оправдать запрет на амальгаму для зубных пломб.
Лечение по FDA
В окончательных правилах или руководящих документах не обсуждаются гендерные различия или генетические полиморфизмы (за исключением воздействия на беременных и кормящих женщин).

Болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз

610, стр. 22 – Несколько исследований, оценивающих связь между зубной амальгамой и болезнью Паркинсона.
357, стр. 19 – В целом, данные об этом заболевании объединяются с данными о других неврологических или нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и аутизм. В целом, эти исследования не являются окончательными, поскольку их результаты ограничены рядом факторов.
610, стр. 24; 357, стр. 20 – Несколько исследований, оценивающих связь между амальгамой для зубных пломб и рассеянным склерозом.
610, стр. 26; 357, стр. 22 – Небольшое количество контролируемых исследований, оценивающих связь между амальгамой для зубных пломб и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). FDA в окончательном постановлении пришло к выводу, что имеющиеся данные не подтверждают вывод о том, что воздействие паров ртути в концентрациях, характерных для амальгам для зубных пломб, приводит к неврологическим нарушениям, тремору, периферическим невропатиям или болезни Альцгеймера у лиц в возрасте шести лет и старше.
Лечение по FDA
См. стр. 5 Окончательного постановления — установлено, что нет достаточных доказательств, связывающих ртуть с каким-либо из этих состояний.

Дисфункция почек

610, Страница 29 – FDA считает, что необходимы дополнительные независимые исследования для подтверждения результатов Гейера и соавторов. FDA также считает, что повышение уровня биомаркеров воздействия на почки в моче не обязательно указывает на неблагоприятные последствия для здоровья. особенно с учетом небольшого процентного увеличения, показанного в ходе повторного анализа данных исследования, без более убедительных доказательств неблагоприятного клинического исхода, связанного с повреждением почек.
610, стр. 29; 357, стр. 24 – В общем, Хотя FDA признает, что воздействие ртути из амальгамы для зубных пломб приводит к повышению уровня ртути в тканях, в том числе в почках, и что воздействие ртути из различных других источников в высоких концентрациях может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья почек, FDA считает, что предоставленная информация не подтверждает вывод о необходимости запрета амальгамы для зубных пломб.
610, стр. 29; 357, стр. 24 – В окончательном постановлении FDA признало, что токсичность ртути была продемонстрирована в различных системах органов в ходе лабораторных исследований, а центральная нервная система и почки являются органами-мишенями, чувствительными к парам ртути. FDA также заявляет в окончательном постановлении: «FDA признает, что амальгама для зубных пломб выделяет небольшое количество ртути, и что существуют научные данные, свидетельствующие о том, что пары ртути при достаточно высоком воздействии оказывают нейротоксическое и нефротоксическое действие».
Лечение по FDA
Ссылки на поражение почек вследствие воздействия ртути встречаются в окончательном тексте правила.
Страница 2 – FDA прямо признает, что почки и центральная нервная система являются органами-мишенями, чувствительными к парам ртути.

Потеря слуха

610, стр. 30; 357, стр. 25 – Экспертная группа отметила, что этот вывод может иметь значение, но для подтверждения эффектов, наблюдаемых в данном исследовании, необходимы другие исследования на более широкой группе пациентов. FDA согласно с этим утверждением и считает, что предоставленная вами информация о связи пломб из амальгамы с потерей слуха не подтверждает вывод о том, что амальгама представляет собой необоснованный и существенный риск, заболевание или травму, который оправдывал бы запрет.
Лечение по FDA
Никакого конкретного рассмотрения в Руководящих документах и только беглое упоминание на странице 13 Окончательного правила.

Аллергия, гиперчувствительность или аутоиммунное заболевание

610, стр. 31; 357, стр. 25 – Хотя FDA признает, что некоторые люди имеют повышенную чувствительность или аллергию на ртуть и/или другие металлы, агентство считает, что такие реакции редки и могут быть отнесены к аллергическим реакциям немедленного типа на один или несколько компонентов или зубную амальгаму, отличную от ртути.
610, стр. 32; 357. Стр. 26 – В преамбуле к окончательному постановлению FDA пришло к выводу, что имеющиеся данные указывают на то, что некоторые лица с уже имеющейся гиперчувствительностью или аллергией на ртуть могут подвергаться риску неблагоприятного воздействия на здоровье из-за паров ртути, выделяемых стоматологической амальгамой. Чтобы снизить этот риск, FDA разработало руководство по особому контролю класса II для стоматологической амальгамы и рекомендовало маркировать ее так, чтобы было ясно, что ее не следует использовать лицам с известной аллергией на ртуть.
357, стр. 26–27, FN 90: Положение о классификации стоматологической амальгамы 21 CFR 872.3070 предусматривает, что особый контроль стоматологической амальгамы осуществляется в соответствии с «Руководящим документом по особому контролю класса II: стоматологическая амальгама, ртуть и сплав амальгамы» Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Хотя специальные меры контроля, перечисленные в данном руководстве, описываются как рекомендации, в нём чётко указано, что «любая компания, в настоящее время продающая или планирующая продавать стоматологическую амальгаму, ртуть или амальгамный сплав, должна будет учитывать вопросы, изложенные в настоящем руководстве по специальным мерам контроля. Компания должна продемонстрировать, что её устройство отвечает требованиям безопасности и эффективности, указанным в настоящем руководстве, либо путём соблюдения рекомендаций настоящего руководства, либо другими способами, обеспечивающими эквивалентные гарантии безопасности и эффективности».
357, стр. 27 – В заключениеВоздействие неорганической ртути может оказывать неблагоприятное воздействие на иммунную систему. Однако нет никаких доказательств того, что воздействие ртути из амальгамных пломб провоцирует у людей аутоиммунные заболевания. У некоторых пациентов с аллергией на ртуть наблюдается клиническое улучшение после удаления амальгамных пломб. Имеются данные о том, что воздействие ртути влияет на уровень провоспалительных цитокинов, но клинические последствия неясны.
Лечение по FDA
Окончательное правило, стр. 8 – «FDA приходит к выводу, что имеющиеся данные указывают на то, что некоторые лица с уже имеющейся гиперчувствительностью или аллергией на ртуть могут подвергаться риску неблагоприятного воздействия на здоровье из-за паров ртути, выделяемых стоматологической амальгамой».
Также обсуждается в середине, внизу страницы 17 Окончательных правил.

Запрос на отнесение амальгамы для стоматологических пломб к классу III

610, стр. 36; 357, стр. 35 – В окончательном правиле, FDA определило воздействие ртути, аллергические реакции, включая неблагоприятную реакцию тканей, загрязнение, механические повреждения, коррозию и неправильное использование как некоторые из потенциальных рисков для здоровья, связанных с использованием стоматологических амальгамных пломб. FDA разработало специальные меры контроля для устранения и снижения каждого из этих рисков, описанных в Классе II. ((специфическая маркировка и тестирование на биосовместимость)
610, стр. 38 –357, стр. 18 – В своем окончательном постановлении FDA пришло к выводу, что имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что воздействие паров ртути на уровнях, характерных для зубных амальгам, не приводит к неврологическим нарушениям, тремору, периферическим невропатиям или болезни Альцгеймера у населения в возрасте шести лет и старше.
357, стр. 18 – FDA в своем окончательном постановлении пришло к выводу, что имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что воздействие паров ртути на уровнях, характерных для зубных амальгам, не приводит к неврологическим нарушениям, тремору, периферическим невропатиям или болезни Альцгеймера у населения в возрасте шести лет и старше.
Лечение по FDA
См. Окончательное правило на стр. 15, где объясняется, почему его не запрещают, а относят к категории II.

Неадекватность ATSDR MRL

610, стр. 42 – FDA рассмотрело представленные доказательства и считает, что они подчеркивают многие неопределенности в оценке риска стоматологической амальгамы, особенно в отношении как оценки воздействия, так и приемлемых контрольных уровней воздействия.
610, стр. 44; 357, стр. 41 – FDA также считает, что, хотя пациенты с амальгамированными пломбами, имеющие многочисленные поверхности, заполненные амальгамой, могут подвергаться ежедневному воздействию паров ртути в дозах, превышающих допустимые нормы, это само по себе не обязательно означает, что возникнут неблагоприятные последствия для здоровья от зубной амальгамы..
357, стр. 40 – В ответах также указано, что подход «точки отправления» с применением ультрафильтрации может быть непригоден для элементарной ртути, учитывая, что уровень отсутствия наблюдаемых вредных эффектов (NOAEL) не определен, что создает неопределенность в отношении порогов токсичности для хронического воздействия низких уровней паров ртути из стоматологической амальгамы.
357, стр. 41 – Хотя ежедневное воздействие на уровне или выше УЭР в течение жизни не обязательно означает, что возникнут неблагоприятные последствия для здоровья, дозы, значительно превышающие УЭР, позволяют предположить, что вероятность неблагоприятных последствий для здоровья более высока, особенно в чувствительных субпопуляциях.
357, стр. 42 – Поскольку совокупность клинических данных не выявила связи между использованием амальгамы для зубных пломб и неблагоприятными последствиями для здоровья взрослых и детей в возрасте шести лет и старше, FDA считает, что его текущая классификация амальгамы для зубных пломб обеспечивает разумные гарантии безопасности и эффективности. FDA также соглашается с тем, что некоторые потенциально чувствительные группы населения могут подвергаться повышенному риску неблагоприятных последствий для здоровья от ртути, содержащейся в амальгаме для зубных пломб, однако FDA уже предприняло шаги в своем окончательном своде правил и руководстве по особому контролю для защиты этих групп населения.
Лечение по FDA
Обширное обсуждение, начинающееся с середины страницы 3 Заключительного правила

Маркировка

357, стр. 42 — Предупреждение в специальной маркировке о наличии ртути в стоматологической амальгаме и указание содержания ртути по весу призвано предупредить стоматологов о потенциальном воздействии паров ртути и напомнить им о необходимости принятия мер защиты.
357, стр. 43 – Как поясняется в окончательном правиле, цель заявления об использовании информации заключается в том, чтобы помочь стоматологам планировать соответствующие рекомендации по лечению для своих пациентов, предоставляя им актуальную оценку FDA самых последних и наилучших имеющихся доказательств относительно потенциальных рисков для здоровья от паров ртути, выделяемых стоматологическими амальгамами.
357, стр. 43; 163, стр. 11 – FDA полагает, что рекомендуемые маркировочные положения в руководстве по особым средствам контроля предоставят стоматологам важную информацию, которая улучшит их понимание устройств и поможет им принимать правильные решения относительно лечения своих пациентов.
163, стр. 11 – Кроме того, FDA отмечает, что амальгама для зубных пломб отпускается по рецепту, и, следовательно, пациенты не могут получить её без участия квалифицированного посредника – стоматолога. В связи с этим FDA пришло к выводу, что нет необходимости требовать от стоматологов предоставления пациентам этой информации для обеспечения разумных гарантий безопасности и эффективности амальгамы.
Лечение по FDA
См. «Особые рекомендации по маркировке» – Окончательное правило, стр. 8.
Раздел F. Информация для использования, содержащийся в Руководстве, предназначен для использования в качестве рекомендуемой маркировки для продуктов, содержащих ртуть.

Признания в ответах FDA – Приложение VII