Петиция FDA о пересмотре решения 2025 года – запрет на использование ртутных амальгамных пломб

Перечисленные ниже заявители подают настоящую петицию о пересмотре в соответствии с 21 CFR § 10.33 и настоящим просят Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами официально запретить использование пломб с инкапсулированной ртутью в качестве материала для пломбирования зубов или, в качестве альтернативы, переклассифицировать зубные пломбы из амальгамы из класса II в класс III.

А. Заявители:

1. Международная академия оральной медицины и токсикологии («IAOMT»)
2. Dental Amalgam Mercury Solutions Inc. («DAMS INC»)

Петиция гражданина

Нижеподписавшийся подает настоящее ходатайство о пересмотре решения

Комиссар по контролю за продуктами питания и лекарствами в деле № ________________.

А. Требуемые действия:

Настоящая петиция касается ртутных капсул для стоматологических пломб (далее именуемых «ртутными пломбами» или «стоматологическими амальгамами»). Настоящим предлагается, чтобы Комиссар Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) принял следующие меры в отношении ртутных пломб:

1. Официально запретить использование пломб из инкапсулированной ртути в качестве материала для пломбирования зубов в соответствии с разделом 516 Поправок к Закону о медицинских приборах 1976 года (21 USC § 360f) и 21C.FR 895. Риск заболевания или травмы, связанный с использованием ртути в стоматологии, представляет собой неоправданную, прямую и существенную опасность для здоровья людей, которые их используют, а также людей, которые их устанавливают (т. е. стоматологического персонала).

2. В качестве альтернативы отнесите инкапсулированные ртутные пломбы к Классу III в соответствии с разделом 513(3) Закона (21 USC § 360c(e)) и 21 CFR 860 и потребуйте строгих доказательств безопасности и эффективности.

3. Если FDA решит отнести пломбы с инкапсулированной ртутью к Классу III, FDA должно установить ограничения (а не специальные меры контроля или рекомендации) на использование этого материала у детей в возрасте от 0 до 19 лет, женщин детородного возраста, лиц с нарушениями функции почек, иммунитета и нервной системы, лиц с повышенной чувствительностью к ртути, лиц с положительным результатом теста на аполипопротеин E4 или копропорфириногеноксидазу (CPOX4) и других лиц из восприимчивых субпопуляций, как описано в настоящем документе. Ни «контроль класса II», ни «специальный контроль» не могут обеспечить разумной гарантии безопасности для всех групп населения. Разумной гарантии безопасности можно добиться только путем отмены использования амальгамы для зубных пломб или ее отнесения к Классу III. Однако, учитывая, что только 15% американцев не попадают в вышеуказанные категории риска, запрет его использования — единственное реальное решение (Посмотреть Приложение I).

Б. ПРЕДЫСТОРИЯ:

Более 122 миллионов американцев, что составляет около трети населения, имеют пломбы из ртутной амальгамы.^[1] Миллионы новых пациентов ежегодно устанавливаются. Больше всего страдают малоимущие, зависящие от государственной помощи, включая пенсионеров, военнослужащих и ветеранов. Продолжая разрешать и поддерживать использование амальгамы, мы вынуждаем эти уязвимые группы выбирать самый дешёвый и самый токсичный вариант, не оставляя им выбора.

Чтобы снизить воздействие ртути, США должны прекратить использование амальгамы для стоматологических пломб и возмещать расходы только на безртутные альтернативы. Воздействие ртути наиболее интенсивно во время установки и удаления, но даже после установки амальгама непрерывно выделяет пары ртути, особенно во время еды, жевания и чистки зубов. Часто игнорируемый, но важный фактор, о котором стоит упомянуть, заключается в том, что ртуть также выделяется в больших количествах при растрескивании амальгамных пломб, что часто остаётся незамеченным. Как отмечается в [ссылка отсутствует в оригинале]. Конвенцией Минамата. Приложение I освещаются недавние исследования, связывающие хроническое воздействие ртути из амальгамных пломб с серьезными проблемами со здоровьем.

Запрет на амальгамовые пломбы не только устранит сопутствующие риски для здоровья, но и улучшит результаты лечения и сократит долгосрочные расходы. Амальгама требует удаления здоровой ткани зуба и ослабляет его, что часто приводит к трещинам, болезням корневых каналов и даже удалению зубов.^[2] Посмотреть Приложение II для многочисленных доказательств, ясно показывающих, что композитные пломбы из смолы, изготовленные из кварцевого или кремниевого порошка в матрице смолы, являются превосходным вариантом.

Запрет на использование амальгамы поможет защитить окружающую среду. Ежегодно в результате деятельности человека в атмосферу выбрасывается около 2,220 тонн ртути.^[3] Признавая эту угрозу, Агентство по охране окружающей среды США (EPA) выпустило 94-страничное правило, обязывающее стоматологические клиники, использующие амальгаму, устанавливать сепараторы.^[4] Однако только 40% соблюдают эти требования. Эти сепараторы предотвращают попадание ртути в городские канализационные системы, где стоматологические кабинеты являются основным источником ртути.^[5] выбросы до 5.1 тонн в год.^[6] Хотя требование об установке сепараторов амальгамы вступило в силу в июле 2020 года, его соблюдение не контролируется. Стоматологам необходимо лишь предоставить разовый отчёт о соответствии (см. Приложение III), без постоянного мониторинга, что означает, что 60% стоматологов, не использующих сепараторы, не сталкиваются с какими-либо последствиями. Даже установленные сепараторы сами по себе не гарантируют контроль над выбросами ртути: исследование, проведенное в 12 клиниках, показало, что правильное обслуживание сепараторов амальгамы значительно снижает выбросы ртути — с 84 до 6 граммов на кресло.^[7] Агентство по охране окружающей среды утверждает, что «удаление ртути из амальгамы для зубных пломб, когда она находится в концентрированной и легко поддающейся обработке форме, до того, как она станет разбавленной и ее удаление станет сложным и дорогим, является разумным шагом для предотвращения попадания ртути в окружающую среду, где она может стать опасной для человека».^[8] Но так ли это? Разве не было бы разумно ввести обязательное использование альтернативных материалов и полностью запретить использование ртутных амальгамных пломб времён Гражданской войны?

C. ИСТОРИЯ:

Важно проанализировать правовые и нормативные пробелы, которые привели к десятилетиям бездействия в вопросе амальгамированных зубных пломб, и насущную необходимость общенационального запрета.

Пломбы из амальгамы используются уже более 150 лет. Из-за своей давней истории применения амальгама считалась «дедушкиной» реставрацией, поэтому не подлежала предпродажным испытаниям.

В 1976 году Конгресс поручил FDA завершить классификацию стоматологической амальгамы. В 2009 году под давлением гражданских исков FDA завершило классификацию и определило, что амальгама безвредна для всех лиц старше 6 лет. На завершение классификации ушло 33 года. Однако определение классификации было серьезно ошибочным, поскольку оно игнорировало весь спектр воздействия на людей и не контролировало массу тела. Другими словами, ребенок весом 40 фунтов рассматривался в ходе анализа точно так же, как и 200-летний мужчина весом 60 фунтов. Также были исключены все дети младше 6 лет. Также не контролировался размер амальгамной пломбы, которая является важнейшей переменной. Эти вопросы оспаривались обеспокоенными гражданами, что вынудило FDA созвать экспертную комиссию для пересмотра оценки риска. Это обсуждается ниже.

4 августа 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые постановило, что амальгама для зубных пломб должна быть отнесена к классу II по классификации FDA. От имени IAOMT и других заявителей, а также в ответ на это решение, я, Джеймс Лав, адвокат, подготовил гражданскую петицию в FDA (дело гражданской петиции № FDA-2009-P-0357 от 25 июля 2009 года) с просьбой о предоставлении административной защиты, которая включала следующее: прекращение использования амальгамированных пломб для следующих категорий лиц: маленькие дети, женщины, особенно женщины детородного возраста, пациенты с нарушениями функции почек, иммунитета и нервной системы, лица с повышенной чувствительностью к ртути, лица с положительным результатом теста на аполипопротеин E4 или копропорфириногеноксидазу (CPOX4), а также другие лица из числа восприимчивых субпопуляций, описанных в петиции. Я утверждал, что «ни меры контроля класса II, ни меры специального контроля [не могли бы] обеспечить разумную гарантию безопасности для всех слоев населения. Разумная гарантия безопасности [могла бы] быть достигнута только путём отмены использования амальгамы для зубных пломб или перевода её в класс III». [FDA предоставило промежуточный ответ на эту петицию 21 января 2010 года, не представив существенного обоснования.]

В ответ на эти и другие петиции Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) провело слушания в Научно-консультативной группе в декабре 2010 года. FDA поручило группе экспертов изучить воздействие ртути и риски, связанные с использованием амальгамы для зубных пломб. Используя самые консервативные методы оценки, был сделан вывод, что более 67 миллионов американцев превышают максимально допустимую дозу, считающуюся безопасной, установленную Агентством по охране окружающей среды США (EPA).^[9] Результаты исследования легли в основу обзора экспертной комиссии FDA. Руководитель исследования, доктор Ричардсон, заявил: «Доля американского населения, которая, по прогнозам, превысит максимально безопасную дозу ртути, установленную Агентством по охране окружающей среды США (EPA) [максимально безопасную дозу] из-за амальгамы для зубных пломб, велика, и это не будет поддержано или разрешено регулирующими органами в отношении других источников воздействия». Само FDA поручило доктору Ричардсону проинформировать регулирующие органы, но, тем не менее, решило не предпринимать никаких действий.

Как автору трёх петиций и адвокату IAOMT, мне было предоставлено время для выступления перед этой Научно-консультативной группой, которое в основном было предоставлено учёным, разбирающимся в данной теме. По завершении слушаний Джеффри Шурен, доктор медицины, доктор права, руководитель Центра по устройствам и радиационной безопасности FDA, заверил присутствующих, что решение FDA по этим петициям будет вынесено до конца 2011 года.

К концу 2011 года ответа от FDA не поступило. К 2014 году участники петиций FDA и последующих слушаний уже потеряли надежду получить хоть какой-то ответ. Нам стало известно, что Научная консультативная группа в частном порядке рекомендовала FDA, которая опубликовала доклад, датированный «XX января 2012 года», «рассмотреть возможность предупреждения о применении амальгамы для зубных пломб беременными женщинами, маленькими детьми и лицами с нарушением функции почек, неврологическими нарушениями или аллергией на ртуть и другие компоненты амальгамных пломб». FDA также заявляет в этом докладе: «Однако альтернативные материалы, такие как композитные смолы, не содержащие ртути, также могут использоваться для пломбирования полостей». FDA считает, что эти альтернативные материалы лучше всего предлагать в качестве первой линии восстановительного лечения, сводя к минимуму использование амальгамы». (См. Приложение II)

Чиновники FDA тихо сообщили, что их головное агентство, Министерство здравоохранения и социальных служб («HHS»), тайно прекратило контроль FDA над этим вопросом.

Общенациональное издание McClatchy DC News подробно описало вышеуказанные действия и включило в них скрытый отчет от 21 июля 2015 года (Приложения IV и V). Репортер Грег Гордон был осведомлен о сообщениях Научно-консультативной группы по вопросам безопасности, направленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), и о решении Министерства здравоохранения и социальных служб США скрыть эти сообщения. Г-н Гордон утверждает: «Предложение и его тайное отклонение после анализа затрат и выгод, проведенного сотрудниками Министерства здравоохранения и социальных служб, поставили администрацию Обамы в неловкое положение, поскольку она более трех лет скрывала сообщение по вопросам безопасности, потенциально затрагивающее миллионы американцев».

От имени IAOMT и других организаций я добился судебного постановления, обязывающего FDA ответить на петицию. В марте 2014 года я подал иск в Окружной суд США по округу Колумбия, требуя ответа. Вскоре после этого FDA согласилось подготовить ответ. Ответ от 27 января 2015 года, поданный и подписанный Лесли Кукс, заместителем комиссара по вопросам политики, отклонил петицию. FDA отказалось каким-либо значимым образом ограничить использование амальгамы для зубных пломб, не отнесло ртутные пломбы к классу III и не предоставило общественности значимую и актуальную информацию, чтобы пациенты стоматологических клиник могли принимать по-настоящему обоснованные решения. Более того, оно не ограничило использование амальгамы для зубных пломб ни в одной из уязвимых групп населения, определенных Научно-консультативной группой 2010 года. Ответ был сосредоточен на некорректной критике научных данных, представленных в петиции, на некорректном и неполном цитировании научных исследований в поддержку позиции FDA и продемонстрировал недостаточное понимание важности оценки рисков.

Фактически, на странице 1 г-жа Кукс заявила: «Центральный вопрос при оценке риска стоматологической амальгамы заключается в том, являются ли уровни паров ртути, выделяемых стоматологической амальгамой, вредными или связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья, и если да, то в какой степени». (См. Приложение VI, Ответ FDA и Приложение VII. FDA Admissions) Принимая во внимание, что известно, что элементарная ртуть, вид ртути, «выделяющей» газ из амальгамных пломб 24 часа в сутки, является нейротоксином, и поэтому EPA и ASTDR установили RELs, которые легко превышаются у людей с амальгамными пломбами (подробно обсуждается позже), и это «центральный вопрос» — превышают ли американцы с амальгамными пломбами эти пределы ежедневно, что может в сумме привести к годам воздействия этого нейротоксина? Вес доказательств весом, как будет представлено,. Однако ожидание FDA того, что необходимы проспективные рандомизированные контролируемые испытания, которые продемонстрируют окончательные доказательства, неразумно, поскольку такие испытания были бы неэтичными, и эти типы исследований не финансировались федеральным правительством. Возможности финансирования отсутствуют*, даже несмотря на неоднократные заявления FDA в ответе Лесли Кукс о том, что «клиническая информация относительно долгосрочных последствий для здоровья ограничена или отсутствует» и «необходимы дальнейшие исследования».

Лесли Кукс, FDA, также заявляет в ответе 2015 года относительно амальгамных пломб: «Они имеют широкий спектр применения в клинических ситуациях, просты в использовании и относительно нечувствительны к изменениям техники обработки и состоянию полости рта. Они также обеспечивают высокую прочность, долговечность и краевую целостность — характеристики, которые могут помочь предотвратить рецидив кариеса». Если когда-то эти утверждения и были верны, то сейчас они уже неактуальны, поскольку существует множество доказательств, однозначно свидетельствующих о превосходстве композитных пломб над амальгамными. См. Приложение II.

Лесли Кукс, представитель FDA, представляет оригинальное исследование Casa Pia Children, которое подверглось резкой критике как «исследование, на котором FDA основывает свое окончательное решение о безопасности амальгамы для детей». См. Приложение VIII для краткого обзора критических замечаний и новых результатов, связанных с исследованием Casa Pia. Она искажает научные данные, преуменьшает недостатки научных данных, обосновывающих позицию FDA, и делает бессмысленные выводы, например, такой, как этот, описывая исследование Баррегуарда и соавторов 2008 года: «В исследовании, проведенном в Новой Англии,^[10] Группам детей в возрасте 6–8 лет были установлены амальгамные или композитные пломбы, и наблюдение за ними продолжалось в течение 5 лет. Результаты показали, что, хотя уровень микроальбуминурии [биомаркера повреждения почечных клубочков] был выше в группе лечения амальгамой, уровни трёх других биомаркеров повреждения почек не различались между группами амальгамных и композитных пломб. Стоит ли игнорировать тот факт, что биомаркер повреждения почек был повышен у детей с амальгамными пломбами, поскольку другие биомаркеры не были повышены?

Лесли Кукс, FDA, неоднократно заявляет в ответе 2015 года, что «FDA также считает, что, хотя пациенты с амальгамой, имеющие многочисленные поверхности, заполненные амальгамой, могут подвергаться ежедневному воздействию паров ртути в дозах, превышающих доступные REL, это само по себе не обязательно указывает на то, что неблагоприятные последствия для здоровья от стоматологической амальгамы будут иметь место». Подобные заявления ясно показывают, что Лесли Кукс и FDA предпочитают игнорировать суть того, почему устанавливаются REL, почему они важны и почему их необходимо соблюдать. Например, в Интегрированной системе информации о рисках (IRIS) Агентства по охране окружающей среды в разделе «Ртуть, элементарная; В CASRN 7439-97-6 можно найти следующую информацию, объясняющую, почему и как устанавливаются эти пределы: «Ингаляционная референтная концентрация (RfC)… основана на предположении о существовании пороговых значений для определенных токсических эффектов, таких как клеточный некроз. Ингаляционная RfC учитывает токсические эффекты как для дыхательной системы (входные ворота), так и для эффектов, периферических по отношению к дыхательной системе (внедыхательные эффекты). Она выражается в мг/мXNUMX».³В целом, RfC представляет собой оценку (с неопределенностью, возможно, порядка величины) ежедневного ингаляционного воздействия на население (включая чувствительные подгруппы), которое, вероятно, не представляет существенного риска вредных последствий в течение жизни. RfC для ингаляционного воздействия были получены в соответствии с документом «Временные методы разработки референтных доз для ингаляционного воздействия» (EPA/600/8-88/066F, август 1989 г.) и впоследствии — в соответствии с документом «Методы определения референтных концентраций для ингаляционного воздействия и применения ингаляционной дозиметрии» (EPA/600/8-90/066F, октябрь 1994 г.)». Данная IRIS по ртути была получена и подкреплена рядом научных исследований.^[11] – все это FDA предпочло проигнорировать.

В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запросило мнение американской общественности о медицинских изделиях, включая амальгаму, для принятия регулирующих решений. Из 278 комментариев, полученных FDA по поводу медицинских изделий, 244 касались амальгамы. Ни один из них не одобрял использование амальгамы, и большинство из них требовали запрета или приводили обоснования необходимости его введения. Они рассказывали о личном опыте работы с амальгамой. Они говорили о болезнях. Они рассказывали о годах своей жизни, а иногда и о всей жизни, разрушенной из-за болезней, вызванных амальгамными пломбами.^[12]

В ноябре 2019 года состоялось очередное заседание FDA, целью которого было консультирование FDA по научным вопросам, связанным с металлическими имплантатами.^[13] Целый день двухдневной конференции был посвящен обсуждению амальгамных пломб. Перед встречей FDA подготовило для себя и экспертной группы 186-страничный документ, посвященный амальгаме. Эпидемиологические данные о неблагоприятном воздействии на здоровье, связанном с ртутью, содержащейся в амальгаме для стоматологических пломб: систематический анализ литературы (2010 – настоящее время)В документе представлены исследования, проведенные после заседания FDA 2009 года, и выводы FDA по ним. Примечательно, что исследование, показывающее тревожную связь между перинатальной смертностью и воздействием амальгамы на зубные пломбы во время беременности, в документе не упоминается.^[14] (См. Приложение X(Упущения FDA по этому и другим упущениям). Другое исследование, не упомянутое в документе, сравнивало состояние здоровья 600 стоматологов с группой лиц, не являющихся стоматологами, с учетом важных переменных. Сравнение проводилось путем оценки их использования аптечных средств. Исследование показало, что стоматологи принимали значительно больше лекарств, чем лица, не являющиеся стоматологами, от многих заболеваний, включая неврологические и сердечно-сосудистые. Полное описание этого и других эпидемиологических исследований, проведенных с 2019 года, приведено в Приложении XI.

В кратком изложении доклада за 2019 год FDA заключает: «…имеющихся данных недостаточно для подтверждения причинно-следственной связи между ртутью из амальгамы для зубных пломб и зарегистрированными неблагоприятными последствиями для здоровья. Это согласуется с оценками других научных организаций, например, с недавним докладом SCENIHR (2015 г., Европейский союз), в котором сделан вывод о том, что амальгама для зубных пломб не представляет риска для здоровья населения в целом…». Эта оценка SCENIHR, на которую ссылается FDA, более не верна (см. Приложение XII). Таким образом, FDA должно учитывать и уважать тот факт, что SCENIHR теперь признает опасность ртути, а амальгамные пломбы запрещены во всем Европейском Союзе и во многих других странах (см. Приложение XIII).

До заседания FDA в ноябре 2019 года было получено 186 публичных комментария; многие из них были представлены учёными, многие – людьми, пострадавшими от отравления ртутью. На заседании присутствовали и выступали отдельные лица и представители групп особых интересов. Большинство комментариев касалось амальгам, и все выступавшие, за исключением представителя Американской ассоциации американок (ADA), призывали к регулированию использования амальгамы. Несмотря на XNUMX-страничный документ, ясно давший понять, что FDA не собирается отступать от своей прежней позиции по амальгаме, к концу заседания большинство членов экспертной группы согласились с тем, что пломбирование ртутной амальгамой пережило свой расцвет. Один из членов комиссии, доктор Джейсон Коннор, заявил: «Если бы сегодня на рынке появился продукт, изготовленный из материала, на 50% высокотоксичного, и мы собирались бы использовать его преимущественно среди малообеспеченных групп населения, мы бы не проводили встречу. FDA не одобрило бы его».

Группа экспертов пришла к общему мнению о необходимости принятия какой-либо формы регулирования амальгамы. Председатель FDA, доктор Радж Рао, проигнорировал это решение. Более того, среди нескольких его комментариев о том, что у нас недостаточно доказательств, чтобы утверждать, что амальгама небезопасна (и это было оспорено членами комиссии), он заявил, что «[возможно] заявления FDA об уровнях ртути в рыбе могут быть пересмотрены, чтобы сделать их более всеобъемлющими и представить более полное заявление об общем потенциальном воздействии ртути, содержащейся в рыбе, в стоматологических амальгамах и в окружающей среде в целом. Это может быть предметом изучения». Ссылка на видеозапись встречи больше не доступна в открытом доступе, но FDA, несомненно, имеет к ней доступ в своих архивах. Заявление доктора Рао можно найти во 2-й день, час 6:27.

Зачем FDA было тратить время на проведение этого знаменательного совещания и приглашать авторитетных экспертов в состав комиссии, если оно собиралось оставаться верным своей первоначальной позиции? Возможно, причиной совещания FDA стало третье совещание Минаматской конвенции о ртути, которое должно было состояться менее чем через две недели после заседания FDA. Одной из целей совещания Минаматской конвенции было рассмотрение вопроса о целесообразности пересмотра ранее согласованного всемирного поэтапного отказа от амальгамы в пользу полного отказа от неё.

Конференция в Минамате, безусловно, побудила Американскую стоматологическую ассоциацию (ADA) опубликовать комментарий всего месяцем ранее. Суть комментария ADA, опубликованного в октябре 2019 года, заключается в том, что запрет на использование амальгамы — крайне неудачная идея.^[15] Среди ряда причин, объясняющих, почему отказ от амальгамных пломб был бы «преждевременным и контрпродуктивным», авторы утверждают, что «более совершенные альтернативы [амальгамным пломбам] не нашли применения в государственном секторе». Это утверждение ложно (см. Приложение II). Авторы также подразумевают, что стоматологам слишком сложно устанавливать композитные пломбы. Если это правда, то почему более 50% американских стоматологов больше не используют амальгаму? Согласно опросу, проводившемуся более 10 лет, назад, и хотя это варьируется в зависимости от штата, более половины всех стоматологов в США не устанавливают амальгамные пломбы.^[16] Это также зависит от региона: стоматологи в сельской местности чаще всего используют амальгаму, а стоматологи в пригородах — реже. Более позднее исследование подтвердило эти результаты.^[17] Если примерно половина всех стоматологов в США НЕ используют амальгамы, которые являются более дешевой и простой в установке альтернативой, приносящей большую прибыль стоматологу, что они знают такого, что другая половина предпочитает игнорировать? Стоит ли предполагать, что у них больше навыков, чем у тех 50%, которые всё ещё используют амальгамные пломбы? Стоит ли предполагать, что европейские стоматологи более квалифицированы, чем американские? Ведь амальгамные пломбы запрещены во всех странах ЕС и во многих других (см. Приложение XIII). Скорее всего, любой, кто читает этот документ, обращается к стоматологу, который не использует амальгаму. В конце концов, разве мы не хотим этого для всех?

Наконец, 24 сентября 2020 года FDA разместил «рекомендации» на своем веб-сайте пломбировочный материал на основе ртутной амальгамы не следует применять в отношении определенных групп людей, которые могут подвергаться повышенному риску потенциального неблагоприятного воздействия ртути, содержащейся в амальгамах. К таким группам относятся:

• Беременные женщины и их развивающиеся плоды;
• Женщины, планирующие беременность;
• Кормящие женщины и их новорожденные и младенцы;
• Дети, особенно младше шести лет;
• Люди с уже имеющимися неврологическими заболеваниями;
• Людям с нарушенной функцией почек; а также
• Людям с известной повышенной чувствительностью (аллергией) к ртути или другим компонентам амальгамы для зубных пломб.

Обратите внимание, что описанные восприимчивые субпопуляции практически идентичны субпопуляциям, описанным Научно-консультативной группой 2010 года, и очень похожи на субпопуляции, защиту которых я просил в своей петиции 2009 года. Обратите внимание, что в Приложении XIV указано, что 85% граждан США, или 295,205,000 XNUMX XNUMX миллионов человек, попадают в эти категории и, по данным FDA, подвергаются риску из-за амальгамных пломб.

После принятия новой позиции FDA по амальгамным пломбам, IAOMT и ADA опубликовали пресс-релизы, отражающие их позиции относительно текущей позиции FDA по амальгаме. IAOMT продолжала призывать к прекращению использования этого материала. ADA подчеркнула, что «в рекомендациях FDA не было приведено никаких новых научных доказательств». Хотя это может быть правдой, ADA, похоже, не понимает всей истории регулирования FDA этого материала. Как описано выше, Научная консультативная группа 2010 года определила субпопуляции, нуждающиеся в защите, основываясь на опубликованных научных данных. до Эти слушания. Не было необходимости генерировать новые научные данные для обоснования изменения позиции FDA; они уже существовали. Остаётся неизвестным, почему в 2020 году FDA решило принять десятилетнюю позицию Научно-консультативной группы.

Несмотря на историю, свидетельствующую об уклонении от своих обязательств по защите граждан США, мы надеемся, что FDA сдержит свое обещание, повторенное г-жой Кукс: «… что агентство продолжит оценивать литературу по стоматологической амальгаме и любую другую новую информацию, которую оно получит в свете рекомендаций группы 2010 года, и примет дальнейшие меры в отношении стоматологической амальгамы по мере необходимости».

В дополнение к научным данным, представленным в петиции 2009 года, которые ранее подверглись критике со стороны FDA в ответе Лесли Кукс, мы включили сюда Приложение I Более 150 недавних исследований наглядно демонстрируют влияние ртутной амальгамы на различные показатели и различные заболевания. Некоторые из новых эпидемиологических исследований, перечисленных в таблице, более подробно описаны в Приложение XI, демонстрируя связанную с амальгамой нейротоксичность сетчатки, перинатальную смерть, связанную с воздействием амальгамных пломб во время беременности, повышенную нейропсихическую и сердечно-сосудистую заболеваемость у стоматологов, а также связь между амальгамой и частотой возникновения астмы и артрита.

Мы также включили Приложение XV где описываются исследования ДНК/РНК, не включенные в отчет FDA за 2019 год. Хорошо известно, что изменения в ДНК/РНК могут приводить к генетическим нарушениям, проблемам развития и повышать риск развития рака и других заболеваний. С 2019 года исследования в этой области значительно расширились.

D. Заявление об основаниях:

28 июля 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявило о том, что впервые относит амальгаму для зубных пломб ко II классу без необходимости проведения какого-либо существенного специального контроля. Окончательное постановление FDA по этому вопросу было опубликовано 4 августа 2009 года. FDA также опубликовало Дополнение в поддержку своего окончательного постановления, в котором FDA разъяснило свои попытки учесть рекомендации Объединённых экспертных групп, созванных в сентябре 2006 года, и отклонило выводы Белой книги FDA по амальгамным пломбам.

Для защиты американского населения, согласно статье 21f Свода законов США 360, необходимо запретить зубные пломбы из ртутной амальгамы. В отличие от других медицинских изделий на основе ртути, которые были изъяты, амальгама остаётся на рынке в соответствии с устаревшими и неадекватными «Руководствами по особому контролю за пломбами класса II» Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

FDA утверждает, что руководство гарантирует безопасность и эффективность, но при этом игнорирует известные риски для здоровья и опирается на устаревшие данные. Документ недостаточно прозрачен: в нём содержатся необоснованные заявления о воздействии ртути на детей и грудных младенцев. Что ещё важнее, FDA использовало этот документ по особым мерам контроля для неверной интерпретации «доктрины ученого-посредника».

В качестве примера устаревших рекомендаций по особому контролю FDA ссылается на научный обзор Министерства здравоохранения и социальных служб США (HHS) 1993 года, подтверждающий утверждение: «Доказано, что амальгама для зубных пломб является эффективным реставрационным материалом, обладающим такими преимуществами, как прочность, краевая целостность, пригодность для больших окклюзионных поверхностей и долговечность». Если бы этого не было тогда, спустя тридцать лет, есть более чем достаточно доказательств, опровергающих это утверждение (см. Приложение II).

В качестве примера расплывчатости руководства по особым мерам контроля, приводим следующее заявление, призванное сориентировать отрасль по информации, которую следует включать в маркировку амальгамных пломб: «Учитывая такие факторы, как количество и размер зубов, а также объём и частота дыхания, FDA оценивает предполагаемую суточную дозу ртути для детей младше шести лет с амальгамными зубными пломбами ниже предполагаемой суточной дозы для взрослых. Следовательно, воздействие на детей будет ниже защитных уровней, установленных ATSDR и EPA». FDA приводит это заявление, не указывая, как производились расчёты, и, как будет показано ниже, FDA не предоставило таких оценок риска.

FDA также заявляет, что превышение уровней воздействия ртути, обеспечивающих защиту, установленных ATSDR и EPA, «…не обязательно означает возникновение каких-либо неблагоприятных последствий». Сложно определить, является ли это просто расплывчатым утверждением или же это демагогия.

В качестве примера отрицания Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) неблагоприятного воздействия амальгамы на здоровье, FDA заявляет: «Кроме того, предполагаемая концентрация ртути в грудном молоке, присущая амальгаме для зубных пломб, на порядок ниже защитной референтной дозы Агентства по охране окружающей среды (EPA) для перорального воздействия неорганической ртути. FDA пришло к выводу, что имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что младенцы не подвержены риску неблагоприятного воздействия на здоровье через грудное молоко женщин, подвергавшихся воздействию паров ртути из амальгамы для зубных пломб». Однако существуют явные доказательства того, что младенцы подвержены риску (см. Приложение I, Перинатальный, Беременность и Репродуктивные категории). FDA не только отрицает известные риски амальгамы для зубных пломб у детей женщин, кормящих грудью, но и предоставляет эту информацию без какой-либо ссылки на то, как FDA пришло к такому выводу — другими словами, они не проводили такую оценку риска.

FDA еще больше подрывает безопасность, неправильно применяя ученая промежуточная доктрина.^[18] Отклоняя нашу петицию 2009 года и снова в ответ на дела № FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 и FDA-2017-P-2233, поданные Чарльзом Г. Брауном (см. Приложения VI и XVI), агентство заявило, что стоматологи не обязаны информировать пациентов о рисках, связанных с амальгамой, поскольку они действуют как информированные посредники. Это противоречит доктрине, которая обязывает врачей информировать пациентов об известных рисках. Широко распространенный подход FDA, охватывающий как минимум 7 лет (2009–2015), перекладывает ответственность на стоматологов и производителей защитных пломб.

В частности, в руководстве рекомендуется, чтобы промышленность обеспечивала маркировку, такую как: ВНИМАНИЕ: СОДЕРЖИТ РТУТЬ. Может быть вредно при вдыхании паров. Однако FDA утверждает, что пациентам не нужно сообщать об этом, несмотря на то, что они подвергаются круглосуточному воздействию паров ртути. Отсутствие требования об информированном согласии подрывает общественное доверие и безопасность пациентов. Следовательно, существующие меры особого контроля неэффективны, и ртутная амальгама должна быть запрещена.

Альтернативой является их немедленное отнесение к классу III [12 USC § 360c]. Ртутные дезинфицирующие средства для ран, диуретики, термометры, вакцины, батарейки и ветеринарные препараты были исключены из обращения по соображениям безопасности, однако ртутные амальгамы продолжают использоваться в полости рта, где они попадают в организм, особенно в мозг, печень и почки. Нет никакого волшебства, которое сделало бы ртутные пломбы безопаснее, чем эти устаревшие продукты прошлого. В эпоху, когда общественность призывают быть обеспокоенной воздействием ртути через рыбу и другие продукты питания, FDA должно запретить ртутные пломбы как основной источник воздействия ртути на население в целом.

В окончательном постановлении FDA имеется несколько очевидных недостатков, а именно:

• Окончательное правило FDA по классификации стоматологической амальгамы основано на поверхностном и недостаточном обзоре литературы.
• Оценочные данные о воздействии паров ртути из амальгамы для зубных пломб являются неполными, плохо обоснованными, непродуманными, необоснованными и неточными.
• Эффективная и обоснованная оценка риска воздействия паров ртути соответствует требованиям Агентства по охране окружающей среды (2004, 1998, 1994) и Национальной академии наук (NAC, 2008).
• FDA не использует методический анализ «совокупности доказательств» токсикологической литературы.
• FDA не предоставляет подробного количественного анализа своей токсикологической базы данных, позволяющего определить обоснованный нормативный контрольный уровень воздействия.
• FDA не использует методичную, прозрачную и оправданную количественную оценку воздействия для сравнения с контрольным уровнем воздействия.
• FDA не предпринимает никаких оправданных попыток сравнить весь спектр воздействия ртути на все население США, использующее амальгамированные пломбы, с нормативными контрольными уровнями воздействия, разработанными и призванными защитить население в целом.
• FDA рассматривает только воздействия, связанные максимум с десятью заполненными поверхностями и только среди взрослых, но ошибочно полагает, что это также относится к детям от шести лет и старше.
• FDA игнорирует детей младше шести лет, но детям в возрасте трех лет ставят амальгамные пломбы.
• FDA игнорирует лиц с более чем десятью амальгамированными поверхностями, однако у взрослых людей на зубах часто имеется до двадцати пяти (а возможно и больше) амальгамированных поверхностей.
• FDA не пытается определить количество или процент американцев, исключенных из оценки риска.
• FDA не дает количественную оценку всего спектра воздействия ртути на все население и во всех соответствующих возрастных группах.
• FDA не дает количественную оценку доли популяции, использующей амальгаму, у которой превышены контрольные концентрации (RfC) Агентства по охране окружающей среды (EPA) и минимальный уровень риска (MRL) Агентства по регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR) — два контрольных уровня воздействия, которые якобы обеспечивают защиту здоровья населения в целом, не подвергающегося профессиональному воздействию.
• FDA не дает количественную оценку воздействия на детей младше шести лет, возрастную группу, которая считается наиболее уязвимой к воздействию и неблагоприятным последствиям, а также группу населения, которой ставят пломбы из амальгамы.
• Многие расчеты FDA в окончательном постановлении ошибочны, отчасти из-за недальновидного использования устаревших или неавторитетных источников информации.
• FDA использует ненадежные значения для предполагаемой скорости вдыхания; FDA полагается на документ RFC Агентства по охране окружающей среды, но по непонятной причине не признает EPA (1997; 2008) в качестве наиболее авторитетного на национальном и международном уровне источника информации о скорости вдыхания у людей.
• Дозы, связанные с RfC и MRL, ошибочно экстраполируются на детей. Эти дозы следует рассчитывать только для взрослых – возрастной группы, изучаемой в исследованиях профессиональной деятельности, на которых основаны RfC и MRL.
• FDA не корректирует вдыхаемую дозу с учетом 80% абсорбции паров ртути в легких.
• FDA не может стандартизировать внутренние дозы, связанные с RfC и MRL (а также с амальгамой), по отношению к массе тела из-за большой разницы в массе тела в различных рассматриваемых возрастных группах.
• Вопреки заявлению FDA, Критерии ВОЗ по охране окружающей среды и здоровья 118 (ВОЗ, 1991) не «[нашли] что в США значения, как правило, находятся в диапазоне 1-5 мкг/день. для взрослого населения». Напротив, ВОЗ (1991) пришла к выводу, что «[при]мерно среднесуточное потребление и удержание» из амальгамы для зубных пломб составил 3.8-21 (3-17) Pg/день (значения в скобках представляют собой удержанную (поглощенную) дозу (ВОЗ, 1991, Таблица 2).
• Вопреки утверждению FDA, ВОЗ (2003) не пришла к выводу, что «[п]ысшая оценка, о которой сообщает ВОЗ, составляет 12 мкг/день для лиц среднего возраста с приблизительно 30 поверхностями амальгамы (ссылка 22)». В кратком изложении документа (ВОЗ, 2003) ВОЗ четко заявляет, что «стоматологическая амальгама представляет собой потенциально значительный источник воздействия элементарной ртути, при этом оценки ежедневного поступления ртути через амальгамные пломбы варьируются от 1 до 27 мкг/день».
• Учитывая, что зубы имеют до пяти поверхностей, каждая из которых представляет собой «пломбу». Таким образом, на одном зубе может быть до пяти амальгамных пломб.

На основании метода FDA по оценке воздействия ртути из стоматологической амальгамы и при условии, что RfC выведен правильно, количество пломб, необходимое для превышения RfC, составляет:

• Ребенок 3-6 лет – 2 пломбы
• Ребенок 6-11 лет – 2 пломбы
• Подростки 12-19 лет - 3 пломбы
• Взрослые – 7 пломб

На основании метода FDA по оценке воздействия ртути из амальгамы и при условии, что MRL выведен правильно, количество пломб, которые приводят к превышению MRL, составляет:

• Ребенок 3-6 лет – 2 пломбы
• Ребенок 6-11 лет – 2 пломбы
• Подростки 12-19 лет - 4 пломбы
• Взрослые – 5 пломб

FDA неправильно оценило воздействие ртути или вовсе не приняло его во внимание у следующих американцев:

• 428,000 260,000 американских детей в возрасте от трех до четырех лет, у которых зубы запломбированы амальгамой, и 61,000 XNUMX из них, у которых доза ртути, эквивалентная MRL, от их амальгамных пломб превышается, а XNUMX XNUMX детей, у которых доза ртути, эквивалентная RfC, превышается.
• 11,386,000 5,909,000 3,205,000 американских детей в возрасте от пяти до одиннадцати лет, у которых могут быть зубы с амальгамными пломбами, имеют от одного до шестнадцати зубов с амальгамными пломбами. Из них XNUMX XNUMX XNUMX детей превысят эквивалентную дозу ртути от амальгамных пломб, установленную MRL, а XNUMX XNUMX XNUMX — эквивалентную дозу для паров ртути, установленную RfC.
• 19,856,000 6,378,000 2,965,000 американских подростков в возрасте от двенадцати до девятнадцати лет, у которых может быть от одного до двадцати двух запломбированных зубов, для которых FDA посчитало ненужным количественно определять точную дозу воздействия ртути из амальгамных пломб. Из этих подростков XNUMX XNUMX XNUMX превысят эквивалентную дозу ртути из амальгамных пломб, установленную MRL, а XNUMX XNUMX XNUMX превысят эквивалентную дозу ртути RfC. Также в этой возрастной группе почти три миллиона имеют более десяти запломбированных зубов; это превышает количество зубов с амальгамными пломбами (и связанную с ними дозу и потенциальное воздействие на здоровье), которое FDA даже рассматривало в своем окончательном постановлении.
• До 118 миллионов взрослых американцев могут иметь от одного до двадцати пяти зубов, содержащих амальгаму. Из них 43,550,000 21,682,000 44 человек превысят максимально допустимую дозу ртути, эквивалентную амальгамным пломбам, а XNUMX XNUMX XNUMX человек превысят дозу, эквивалентную RfC. Кроме того, в этой возрастной группе почти XNUMX миллиона человек имеют более десяти зубов с амальгамными пломбами; это превышает количество зубов с амальгамными пломбами (и связанную с ними дозу и потенциальное воздействие на здоровье), которое FDA даже рассматривало в своем окончательном постановлении.
• В целом, между молодыми возрастными группами, не учтенными в Окончательном правиле FDA, и лицами с более чем десятью запломбированными зубами, также не учтенными в Окончательном правиле FDA, около 48 миллионов американцев не были учтены FDA.

FDA не смогло признать или исправить неадекватность и недействительность EPA RFC или ATSDR MRL:

• Агентство по охране окружающей среды США (EPA) классифицирует пары ртути как нейротоксин, однако RFC еще не был пересмотрен и обновлен с целью соответствия рекомендациям EPA (1998) по оценке нейротоксинов, а также рекомендациям Национальной академии наук (NAS 2008).
• Еще в 2002 году Агентство по охране окружающей среды признало, что появилась значительная новая литература о токсичности паров ртути; FDA не может обоснованно ссылаться на отсутствие действий Агентства по охране окружающей среды по пересмотру RFC и рассматривать новую литературу как «доказательство» отсутствия новых и значимых исследований.
• Обзоры Агентства по охране окружающей среды (EPA) (1995) и ATSDR (1999) не являются новыми, как указано FDA; в запросе EPA на рекомендации (RfC) не упоминается литература, опубликованная после 1995 года, которая к настоящему времени устарела примерно на тридцать лет. Примечательно, что в токсикологический профиль ртути ATSDR было добавлено несколько новых ссылок, но лишь немногие, и только те, которые подтверждают безопасность амальгам как стоматологического материала. В последней информации представлена таблица, в которой указаны несколько финансируемых исследований, направленных на изучение безопасности ртути и/или амальгам. Ни одно из этих финансируемых исследований, по-видимому, не является активным.
• FDA утверждает, что рассмотрело соответствующую литературу по состоянию на июль 2009 года, но не смогло найти Health Canada (2006), Richardson и другие (2009), Рэтклифф и другие (1996), среди многих других соответствующих исследований и отчетов, обсуждаемых ниже.
• FDA не смогло признать, что исследования рабочих хлорщелочных заводов, где имеет место одновременное воздействие паров ртути и газообразного хлора, недействительны для установления контрольных уровней воздействия Hgº, не связанных с профессиональной деятельностью.
• В многочисленных рецензируемых исследованиях было установлено, что ртуть является вероятной причиной наиболее распространённых неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, тяжёлый аутизм, рассеянный склероз (РС), боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Паркинсона (БП). Ртуть также вызывает потерю слуха, заболевания пародонта, нарушение функции почек и аллергию.
• FDA не подготовило исследование воздействия на окружающую среду или хотя бы оценку воздействия на окружающую среду, нарушив Национальный закон о защите окружающей среды.

1. Введение

Окончательное решение FDA по амальгаме основано на поверхностном обзоре литературы о влиянии паров ртути на здоровье и оценках воздействия паров ртути, содержащихся в стоматологической амальгаме. Оба эти исследования неполны, некорректны, непродуманны и неточны. Хотя документация и претендует на статус «оценки риска», она таковой не является. Эффективная и обоснованная оценка риска соответствует стандартам практики, одобренным и поддерживаемым профессиональным сообществом специалистов по оценке риска. Эти стандарты практики были четко изложены и прямо документированы Агентством по охране окружающей среды США (2004, 1998, 1994) и Национальной академией наук США (US NAC, 2008). Эти стандарты практики требуют: 1) методического анализа «весомости доказательств» токсикологической литературы; 2) детального количественного анализа этой токсикологической базы данных для определения обоснованного нормативного референтного уровня воздействия; и 3) методичной, прозрачной и обоснованной количественной оценки воздействия для сравнения с этим референтным уровнем воздействия. Все эти три важнейших этапа отсутствуют в окончательном правиле FDA.

2. Что такое обоснованная оценка нормативного риска?

Эффективная и обоснованная оценка риска, связанного с амальгамой для зубных пломб, требует детального количественного анализа воздействия паров ртути на население в целом. Однако FDA ссылается лишь на средние или типичные уровни воздействия, ссылаясь на устаревшие (до 1993 года) обзоры, которые само FDA ссылается только на другие, более старые обзоры.

Типичная, обоснованная нормативная оценка риска химического воздействия должна количественно определять это воздействие для всего населения в целом, и особенно для «разумно максимально подверженной» части населения США, а не только для какого-то неопределённого среднего или типичного человека. Для этого необходимы данные о диапазоне (от минимального до максимального) воздействия этого химического вещества на всех членов населения в целом. К сожалению, что касается воздействия паров ртути от амальгамы для зубных пломб, FDA не может количественно оценить воздействие на тех членов населения США, которые подвергаются максимальному воздействию, то есть тех, у кого на зубах имеется до двадцати пяти поверхностей, покрытых амальгамой. FDA учитывает только тех, у кого до десяти амальгамных пломб.

Более того, обоснованная оценка риска охватывает все слои населения США. Однако FDA никогда не пыталось количественно оценить воздействие ртути на детей младше шести лет, несмотря на то, что известно, что даже трёхлетние дети подвергаются воздействию амальгамных пломб и, как следствие, подвергаются воздействию паров ртути из этого источника. Значимость этого упущения усугубляется тем фактом, что руководство по оценке риска для нейротоксичных веществ, таких как пары ртути (см. USEPA 3), специально подчеркивает важность рассмотрения младенцев и детей младшего возраста, у которых нейротоксичность будет выражена в связи с восприимчивостью растущего и развивающегося мозга к воздействию нейротоксинов.

Чтобы продемонстрировать, что такая оценка воздействия возможна и осуществима, правительство Канады в своей оценке риска зубной амальгамы (Health Canada, 1995) было открыто и прозрачно относительно распространенности ртутных пломб среди населения Канады, при этом у взрослых людей на зубах имеется до 25 запломбированных поверхностей, а у детей в возрасте от 3 лет есть амальгамные пломбы. Министерство здравоохранения Канады также было ясно в методах, используемых для оценки воздействия, вплоть до предоставления оценок воздействия паров ртути на заполненную поверхность для каждой из пяти отдельных возрастных групп (т. е. малыши, дети, подростки, взрослые и пожилые люди). Министерство здравоохранения Канады не упустило из виду определение воздействия на лиц с более чем 10 пломбами и не упустило из виду детей младше 6 лет. Оба эти соображения были упущены FDA в своем окончательном постановлении.

3. Какова надлежащая характеристика риска? (С какими контрольными уровнями следует сравнивать воздействие?)

Хотя FDA, по-видимому, согласно с тем, что для оценки потенциальных рисков, связанных с амальгамой, следует использовать контрольные концентрации в воздухе, рассчитанные для защиты населения, не подвергающегося профессиональному воздействию амальгамы (из окончательного правила FDA: «Эти контрольные значения... считаются представляющими собой хроническое или пожизненное ингаляционное воздействие, не приводящее к неблагоприятным последствиям для здоровья и защищающее здоровье всех людей, включая потенциально чувствительные группы населения, такие как дети, подвергавшиеся пренатальному или постнатальному воздействию паров ртути»). Единственные сравнения, представленные FDA, относятся к эффектам и уровням воздействия, зарегистрированным в профессиональных исследованиях взрослых. Не было предпринято попыток точно количественно оценить воздействие паров ртути, возникающих при использовании амальгамы для зубных пломб, на население США в целом, а также сравнить эти уровни воздействия с контрольной концентрацией в воздухе (RfC), опубликованной Агентством по охране окружающей среды США (EPA, 1995), или минимальным уровнем риска (MRL), опубликованным ATSDR (1999), которые являются контрольными уровнями, установленными для защиты населения США, не подвергающегося профессиональному воздействию. Министерство здравоохранения Канады (1995), с другой стороны, напрямую сравнило воздействие паров ртути, образующихся при использовании амальгамы для зубных пломб, с таким контрольным уровнем воздействия, специально разработанным для защиты населения в целом.^[19]

4. Насколько подробными и точными должны быть оценки воздействия?

Недостаточная точность данных FDA о среднем воздействии ртути, содержащейся в амальгаме для зубных пломб, не говоря уже о полной неспособности Управления надёжно количественно оценить диапазон воздействия, включая максимально подверженных воздействию и детей младше шести лет, вызывает беспокойство. FDA не смогло адекватно количественно оценить:

• полный спектр воздействия на все население, во всех соответствующих возрастных группах;

• доля населения, использующего амальгамные пломбы, которая превышает значения US EPA RFC и ATSDR MRL, два контрольных уровня воздействия, определенных FDA как обеспечивающие защиту здоровья населения в целом, не подвергающегося профессиональному воздействию;

• воздействие на детей в возрасте до 6 лет, возрастную группу, которая считается наиболее уязвимой к воздействию и последствиям, а также группу населения, которой ставят пломбы из амальгамы.

5. Дозы, соответствующие рекомендациям Агентства по охране окружающей среды (EPA) и максимально допустимым концентрациям (MRL) ATSDR, в сравнении с неточно определенными уровнями воздействия FDA для взрослых и детей в возрасте шести лет и старше.

а. Внутренние дозы, связанные с RfC и MRL

В своем окончательном правиле FDA пытается преобразовать RfC и MRL в поглощенную дозу, неправильно оценивая следующие внутренние дозы:

Возрастная группа	Прием, связанный с RfC (µг/день)	MRL-ассоциированный прием (µг/день)
Взрослые	4.9	3.2
5-летние дети	2.3	1.5
Младенцы в возрасте 1 года	1.7	1.2

При расчете поглощенных доз FDA допускает пять ключевых ошибок.

• он использует ненадежные значения скорости вдыхания;
• в нем не корректируются вдыхаемые дозы с учетом 80% абсорбции паров ртути в легких, что является показателем абсорбции, признанным в другом месте Окончательного правила FDA;
• он не стандартизирует внутренние дозы, связанные с RfC и MRL (а также с амальгамой) при различной массе тела, чтобы учесть большие различия в массе тела, обнаруженные в различных рассматриваемых возрастных группах.
• доза, связанная с RfC, и доза, связанная с MRL, рассчитаны только для взрослых, возрастной группы, изучаемой в профессиональных исследованиях, на которых основаны RfC и MRL; и
• Дозы, связанные с RfC и MRL, рассчитываются исходя из того, что все поверхности зуба имеют одинаковый размер, и, следовательно, все амальгамные пломбы имеют одинаковый размер. Ни то, ни другое не соответствует действительности. Зубы значительно различаются по размеру (моляры против резцов) и по индивидуальным особенностям (взрослые мужчины против трёхлетних детей), как и степень кариеса, а также объём необходимой амальгамной пломбы.

б) Скорость вдыхания и абсорбции

Вместо того, чтобы обратиться к наиболее авторитетным на национальном и международном уровне данным и информации о скорости вдыхания, собранным и тщательно проанализированным Агентством по охране окружающей среды США (1997; 2008), FDA решило оценить скорость вдыхания, основываясь всего на двух источниках. В «Справочнике по факторам воздействия» Агентства по охране окружающей среды США (EPA, 1997) анализируются двадцать одно ключевое и достоверное исследование, чтобы определить, что скорость вдыхания для взрослых составляет 13.25 м³/день для мужчин и женщин в сумме. Это значительно меньше ненадежной оценки FDA в 3 м³/день.

На странице 8 своего окончательного постановления FDA признаёт, что скорость вдыхания паров ртути составляет 80%, однако не учитывает этот фактор при расчёте поглощённых доз на основе RfC и MRL. Вместо этого FDA предполагает 100%-ное поглощение вдыхаемых паров ртути. Эта ошибка приводит к ошибочному завышению допустимой дозы.

в) Стандартизация с учетом массы тела

Для того, чтобы провести какое-либо сравнение предполагаемой FDA дозы ртутных паров (от 1 до 5 мкг на семь-десять заправок) в соответствии с EPA RFC или ATSDR MRL (0.3 мкг/м3 и 0.2 мкг/м3 соответственно) необходимо перевести как оценочные значения экспозиции, так и референтные уровни экспозиции в одни и те же единицы. Для этого их необходимо перевести в поглощенные, стандартизированные по весу дозы в единицах мкг/кг массы тела/день.

Внутренняя доза, соответствующая стандарту EPA RfC для паров ртути (0.3 мкг/м3) можно определить, учитывая скорость вдыхания и массу тела взрослых, группы населения, изучаемой в исследовании профессиональной эпидемиологии, на котором основывался RfC, с поправкой на 80% абсорбцию. По данным Агентства по охране окружающей среды США, средняя скорость вдыхания для взрослых составляет 13.25 м3/день (EPA, 1997; среднее значение для мужчин и женщин), а средняя масса тела взрослых — 71.8 кг (EPA, 1997; среднее значение для мужчин и женщин). Если предположить, что абсорбируется 80% вдыхаемых паров ртути (как это было принято FDA в их окончательном постановлении), внутренняя референтная доза, связанная с RfC, составляет: (0.3 мкг/м3 х 13.25 м3/сут х 80%)/71.8 кг= 0.044 мкг/кг Масса тела/день. Для МДУ 0.2 мкг/м3, эквивалентная внутренняя MRL-ассоциированная референтная доза аналогичным образом выводится как 0.03мкг/кг м.т./день.

6. Воздействие ртути из амальгамы для зубных пломб

FDA приводит неточную и необоснованную оценку воздействия поглощенной ртути из зубной амальгамы в размере от 1 до 5 мкг/день, что предположительно связано с наличием от 7 до 10 амальгамных пломб. Этот вывод приписывается отчёту Службы общественного здравоохранения, опубликованному в 1993 году (PHS, 1993). В этом отчёте не содержалось и не проводилась подробная количественная оценка воздействия ртути, а оценки основывались на анализе других, более ранних отчётов. Фактически, PHS (1993) признала, что оценки воздействия ртути из амальгамы охватывают 1 Pg/день до 29 мкг/день (см. PHS, 1993, Приложение III), причем более высокие оценки обоснованно признаются для значительной части населения, имеющей более десяти амальгамных пломб.

Вопреки заявлению FDA, Критерии ВОЗ по охране окружающей среды и здоровья 118 (ВОЗ, 1991) «не обнаружили, что значения в диапазоне 1–5 мкг/день были оценены для взрослого населения США». Вместо этого ВОЗ (1991) пришла к выводу, что «[при]мерное среднесуточное поступление и удержание» из стоматологической амальгамы составило 3.8–21 (3–17) мкг/день (значения в скобках представляют собой удержанную (поглощенную) дозу (ВОЗ, 1991, таблица 2). Вопреки утверждению FDA, ВОЗ (2003) не пришла к выводу, что «[наивысшая] оценка, о которой сообщает ВОЗ, составляла дозу 12 мкг/день для лиц среднего возраста с приблизительно 30 поверхностями амальгамы (ссылка 22)». В резюме этого документа (ВОЗ, 2003) ВОЗ четко заявляет: «Стоматологическая амальгама представляет собой потенциально значительный источник воздействия элементарной ртути, при этом оценки ежедневного поступления от амальгамных пломб варьируются от 1 до 27 мкг/день".

7. Сравнение воздействия ртути из амальгамы с контрольными уровнями воздействия для населения в целом

Для того, чтобы провести какое-либо сравнение предполагаемой FDA дозы ртутных паров (от 1 до 5 мкг на 7–10 заправок) в соответствии с EPA RFC или ATSDR MRL (0.3 мкг /м3 и 0.2 мкг/м3 соответственно) необходимо перевести как оценочный уровень экспозиции, так и референтный уровень экспозиции в одни и те же единицы. Для этого оба значения необходимо перевести в поглощенные, стандартизированные по весу дозы в единицах мкг /кг массы тела/день.

Если мы предположим, спорить, что десять амальгамных пломб обеспечивают ежедневную дозу ртути 5 мкг/день в виде поглощенной дозы (согласно окончательному правилу FDA), тогда одна пломба обеспечивает поглощенную дозу 0.5 мкг/день. При стандартизации по массе тела, как это обычно делается для токсикологических контрольных уровней воздействия и оценки воздействия, эта суточная доза представляет собой различные дозы для разных возрастных групп с разной средней массой тела. Используя данные о массе тела разных возрастных групп, предоставленные Агентством по охране окружающей среды (2008), стандартизированные по массе тела дозы, соответствующие 0.5 мкг/дневная доза составляет:

Возрастная группа	Тело вес	Стандартизированный по весу доза на заполнение (после FDA)	Количество заправок в превосходить EPA RFC	Количество заправок превысить ATSDR MRL
3-6 год старики	18.6 кг	0.027 µг/кг массы тела/день	2	2
6-11 год старики	31.8 кг	0.016 мкг/кг массы тела/день	3	2
12-19 лет	56.4 кг	0.009 мкг /кг массы тела/день	5	4
Взрослые: ≥20 лет	71.8 кг	0.007 мкг /кг массы тела/день	7	5

Если предположить, что FDA верно оценило дозу, связанную с десятью амальгамными пломбами, то эта таблица наглядно демонстрирует следующие выводы:

• Стандартизированная по весу доза увеличивается по мере уменьшения массы тела (и возраста);
• Стандартизированная по весу доза для маленьких детей (в возрасте от 3 до 6 лет) почти в четыре раза превышает стандартизированную по весу дозу для взрослых, что объясняется исключительно разницей в массе тела между этими возрастными группами;
• У маленьких детей, имеющих две или более амальгамных пломб, превышена стандартизированная по весу поглощенная доза, соответствующая рекомендациям EPA RfC и ATSDR MRL;
• Взрослые с семью или более зубами, пломбированными из амальгамы, превысят RfC, а с пятью или более амальгамными пломбами — превысят MRL;
• Все возрастные группы превысят дозы, соответствующие нормативным контрольным концентрациям в воздухе США, при этом среднее значение в семь-десять заполнений, которые FDA считает «безопасными», будет ниже.

Мы не сомневаемся, что FDA обладает ресурсами и опытом для надлежащей оценки рисков, связанных с амальгамой для зубных пломб. К сожалению, безусловным приоритетом FDA является защита любой ценой дальнейшего использования ртути в стоматологии, даже в ущерб общественному здравоохранению. Поэтому неудивительно, что FDA отказалось от обоснованного и обоснованного сравнения своей оценки среднего или типичного воздействия паров ртути с теми самыми референтными уровнями воздействия, которые оно считает безопасными для населения в целом.

В настоящее время была проведена ещё одна оценка риска. Используя методы, аналогичные методам Ричардсона и соавторов, Гейер и Гейер (2022) недавно провели более современную и более точную оценку риска для достижения нескольких целей:

1. Определить количество ежедневного воздействия паров ртути;
2. Определить, как демографические ковариаты, такие как пол, возраст, раса, страна рождения и социально-экономический статус, влияют на воздействие паров ртути;
3. Определить количество взрослых, получающих ежедневные дозы паров ртути, превышающие различные установленные государством нормы безопасности;
4. Определить, как демографические ковариаты, такие как пол, возраст, раса, страна рождения и социально-экономический статус, влияют на количество взрослых, получающих дозы паров ртути, превышающие различные государственные нормы безопасности паров ртути; а также
5. Определите среднее количество поверхностей амальгамы, при котором уровень ртути у среднего взрослого человека соответствует различным государственным нормам безопасности по парам ртути.

Это исследование впервые в масштабах страны предоставляет данные о прямом влиянии амальгам на воздействие паров ртути на взрослых американцев. Обследовано 158,274,824 21 66 взрослых в возрасте от 2015 до 2018 лет. Демографические данные, результаты осмотра полости рта, количество ртути в моче, измеренная масса тела и измеренная скорость мочеиспускания были получены для всех участников из базы данных NHANES за XNUMX–XNUMX годы (см. Приложение XVII (для получения полной информации об этом исследовании).^[20]

Результаты, представленные в таблице ниже, показывают, что 10.4% взрослых жителей США подвергаются воздействию ртути из амальгамных пломб, превышающему предельно допустимую концентрацию, установленную Агентством по охране окружающей среды (EPA), а 21.4% — предельно допустимую концентрацию, установленную ATSDR. Согласно исследованию Ричардсона и соавторов (2011), представленному на конференции FDA по безопасности амальгамных пломб, как уже упоминалось выше, у 2010% взрослых жителей США уровень ртути превышает рекомендуемую предельно допустимую концентрацию.

Пределы безопасности паров ртути	Количество человек (158,274,824)
Агентство по охране окружающей среды США (0.048 мкг Hg/кг/день)	10.4% (16,419,510)
Агентство США по регистрации токсичных веществ и заболеваний (0.032 мкг Hg/кг/день)	21.4% (33,875,805)
Министерство здравоохранения Канады (0.011 мкг ртути/кг/день)	43.9% (66,448,434)
Ричардсон и др. (0.010 мкг Hg/кг/день)	45.7% (72,257,809)
Агентство по охране окружающей среды Калифорнии (0.005 мкг Hg/кг/день)	54.3% (85,876,060)

8. Оценка доли населения, получающего дозы ртути, превышающие предельно допустимые концентрации (RfC) и предельно допустимые концентрации (MRL)

Как уже было сказано, FDA утверждает, что воздействие ртути из амальгамы составляет от 1 до 5 мкг/день. Однако этот уровень воздействия отражает лишь среднее воздействие на взрослых, связанное с наличием в среднем от семи до десяти зубов с амальгамными пломбами, в то время как у некоторых взрослых людей имеется до 25 амальгамных пломб. На изображении справа показаны две поверхности, покрытые амальгамой в крайнем левом зубе, четыре поверхности в среднем зубе и две поверхности в крайнем правом зубе. FDA также предполагает, что этот диапазон воздействия встречается (и является безопасным) у детей в возрасте шести лет и старше, а также у взрослых. Учитывая, что в окончательном постановлении FDA признается, что амальгама может быть единственным наибольшим источником воздействия паров ртути на население США, удивительно, что FDA не провело более количественный и точный анализ воздействия ртути из амальгамы, особенно учитывая миллиарды пломб, установленных у миллионов (от десятков до сотен) американцев (статистика, описанная FDA).

Другие вопросы, на которые FDA должно было ответить:

1. Сколько взрослых американцев с амальгамными пломбами получают дозу, превышающую либо рекомендованную EPA RfC, либо рекомендованную ATSDR MRL?
2. Сколько американских детей в возрасте до шести лет с амальгамными пломбами получают дозу, превышающую допустимую норму EPA RfC или ATSDR MRL?

Ответы на эти вопросы приведены ниже.

Национальный институт стоматологических и краниофациальных исследований (NIDCR) публикует данные, собранные NHANES, о среднем количестве запломбированных зубов у населения Америки. (см., например, https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR располагает данными, позволяющими точно оценить количество людей с пломбированными зубами среди населения США. Эти данные позволили бы точно определить воздействие ртути на весь диапазон количества запломбированных зубов среди населения США. К сожалению, FDA не воспользовалось этими данными.

Учитывая сопоставимость уровня жизни в Канаде и США, мы воспользуемся имеющимися канадскими данными для этих выводов, поскольку они сопоставимы с уровнем стоматологической помощи/здоровья зубов среди населения США. На основе данных Министерства здравоохранения Канады (HC, 1995) о доле различных возрастных групп, имеющих амальгамные пломбы, и прогнозов Бюро переписи населения США 2009 года (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) очевидно следующее количество американцев с амальгамными пломбами:

а. До 5.1% американских детей в возрасте от 3 до 4 лет могут иметь зубы с амальгамными пломбами, что составляет 428,000 260,000 американских детей младшего возраста, для которых FDA посчитало ненужным количественно оценивать воздействие ртути из амальгамных пломб. Из этих детей у 61,000 XNUMX детей дошкольного возраста доза ртути, полученная из амальгамных пломб, будет превышена, согласно MRL, а у XNUMX XNUMX — доза ртути, эквивалентная RfC.

b. До 40.4% американских детей в возрасте от 5 до 11 лет могут иметь зубы с амальгамными пломбами, имея от одного до шестнадцати зубов с амальгамными пломбами, что составляет 11,386,000 5,909,000 3,205,000 американских детей, для которых FDA посчитало ненужным количественно определять точную дозу воздействия ртути из амальгамных пломб. Из этих детей XNUMX XNUMX XNUMX детей превысят эквивалентную дозу ртути (MRL) от своих амальгамных пломб, а XNUMX XNUMX XNUMX — эквивалентную дозу ртути RfC.

c. До 59.3% американских подростков в возрасте от 12 до 19 лет могут иметь от одного до двадцати двух запломбированных зубов, что составляет 19,856,000 6,378,000 2,965,000 американских подростков, для которых FDA посчитало ненужным количественно определять их точное воздействие ртути из зубной амальгамы. Из этих подростков 9 3 10 превысят эквивалентную MRL дозу ртути от их амальгамных пломб, в то время как XNUMX XNUMX XNUMX превысят эквивалентную RfC дозу для ртути. Также в этой возрастной группе XNUMX% (почти XNUMX миллиона американских подростков) имеют более XNUMX запломбированных зубов; это превышает количество зубов с амальгамными пломбами (и связанную с ними дозу и потенциальное воздействие на здоровье), которое FDA даже рассматривало в своем Окончательном постановлении.

d. У 52.8% взрослого населения Америки может быть от одной до двадцати пяти запломбированных поверхностей зубов, что составляет более 118 миллионов американцев, для которых FDA посчитало ненужным количественно определять их точное воздействие ртути из амальгамных пломб. Из них 43,550,000 21,682,000 19.5 человек превысят эквивалентную дозу ртути от амальгамных пломб, установленную MRL, а 44 10 XNUMX человек превысят эквивалентную дозу RfC для ртути. Также в этой возрастной группе XNUMX% (почти XNUMX миллиона американцев) имеют более XNUMX запломбированных зубов; это превышает количество зубов с амальгамными пломбами (и связанную с ними дозу и потенциальные последствия для здоровья), которое FDA даже рассматривало в своем окончательном постановлении.

e. В целом, между молодыми возрастными группами, не учтенными в Окончательном правиле FDA, и теми, у кого более десяти запломбированных зубов, также не учтенными в Окончательном правиле FDA, около 48 миллионов американцев получают дозы ртути, полученные исключительно из их ртутных пломб, которые превышают MRL и RfC. FDA должно быть особенно обеспокоено этими выводами в связи с дополнительным воздействием ртути на окружающую среду, которое происходит в этой стране. Лакс сообщает, что общее воздействие ртути на население США растет. «Это исследование впервые сообщает о росте среднего уровня обнаружения йод-ртути в крови (I-Hg) (определяемого как «неорганическая ртуть в крови») и концентрации I-Hg у населения США с течением времени». Лакс также сообщает, что его исследование «указывает на то, что отложение йода/ртути в организме человека в значительной степени связано с биомаркерами основных мишеней хронического воздействия ртути, её отложения и эффекта: печени, иммунной системы и гипофиза. Эти корреляции между хроническим воздействием ртути, отложением I-Hg и маркерами биохимического профиля мишеней отложения I-Hg подтверждают тесную связь между воздействием и сопутствующими заболеваниями». Окончательное постановление FDA не учитывает это задокументированное дополнительное количество ртути, полученное из природных (не амальгамных) источников, и не сравнивает это общее количество ртути с RfC и MRL. Очевидно, что анализ FDA не может дать разумных гарантий безопасности для значительной части населения США.^[21]

9. Основаны ли RFC и MRL для паров ртути на современных знаниях?

а. RFC и MRL устарели.

В этом разделе (9) документа FDA содержатся неполные ссылки на опубликованные статьи, обозначенные только автором и годом. Каждая из этих статей обсуждается в книге Ричардсона. и др.., (2009).^[22]

FDA ошибочно утверждает, что: «[RfC и MRL] считаются представляющими собой хроническое или пожизненное ингаляционное воздействие, не приводящее к неблагоприятным последствиям для здоровья и защищающее здоровье всех людей, включая потенциально чувствительные группы населения, такие как дети, подвергавшиеся пренатальному или постнатальному воздействию паров ртути». Касторина и Вудрафф (2003)^[23] ясно показывают, что: «Хотя нераковые исходы в некоторых случаях могут быть обратимыми и считаться менее серьезными, чем рак, наши результаты ставят под сомнение предположение о том, что установленные значения RID и RfC представляют собой пренебрежимо малые уровни риска».

Агентство по охране окружающей среды США (EPA) признаёт, что пары ртути являются нейротоксинами. Поэтому токсикологическая оценка ртути, проводимая Агентством по охране окружающей среды, и установление подходящей референтной концентрации в воздухе (RfC) должны соответствовать руководству EPA (1998) по оценке нейротоксинов. Публикация этого руководства EPA состоялась через три года после публикации RfC EPA для паров ртути, что свидетельствует о несоответствии данного RfC собственным политикам и процедурам EPA по оценке нейротоксинов. Таким образом, очевидно, что данное RfC устарело и в конечном итоге будет (должно быть) обновлено, чтобы точно отражать как новейшие данные литературы о токсичности паров ртути, так и собственные рекомендации EPA по оценке риска нейротоксинов.

FDA ошибочно ссылается на документацию Агентства по охране окружающей среды (EPA), связанную с устаревшим запросом на одобрение (RfC) EPA. FDA утверждает, что отчёт подрядчика (оценка скрининга), подготовленный для Агентства по охране окружающей среды США в 2002 году по результатам токсикологических исследований паров ртути, опубликованных примерно в 1995–2002 годах, свидетельствует о том, что EPA не обнаружило новых данных или информации, требующих пересмотра запроса на одобрение (RfC) EPA.

«Обзор уровня отбора, проведенный подрядчиком Агентства по охране окружающей среды на основе новейшей токсикологической литературы, относящейся к запросу на одобрение (RfC) для элементарной ртути, проведенный в сентябре 2002 года выявлено одно или несколько значимых новых исследований [выделено добавлено] (см. заявление о «Результатах обзора литературы на уровне скрининга», Раздел IB6, списка EPA IRIS по элементарной ртути (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

Хотя очевидно, что Агентство по охране окружающей среды (EPA) ещё не рассмотрело эти новые исследования с целью пересмотра или обновления своего документа «Запрос на рекомендации» (RfC), это бездействие EPA не может быть обоснованно расценено FDA как «доказательство» недостатка новых и актуальных исследований. Документ «Запрос на рекомендации» (RfC) EPA был впервые опубликован в 1995 году (см. https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 и с тех пор не обновлялся новыми токсикологическими исследованиями. Более того, вопреки предположениям FDA, последнее исследование, на которое Агентство по охране окружающей среды США ссылалось в поддержку своего запроса на одобрение (RfC), датируется 1995 годом.

FDA утверждает, что EPA (1995) и ATSDR (1999) представляют собой «новейшие» обзоры токсикологической литературы по парам ртути. Это неверно. Как уже упоминалось, в документе RfC EPA не упоминается ни одна литература, выпущенная после 1995 года, который к настоящему времени устарел примерно на 30 лет. Последняя по времени ссылка в токсикологическом профиле ATSDR по ртути (ATSDR, 2024) соответствует той же дате, что и в 1999 году, который к настоящему времени устарел на 26 лет.

Самый последний обзор токсикологической литературы, касающейся паров ртути, подготовленный национальным или международным агентством по охране окружающей среды, был подготовлен Министерством здравоохранения Канады (2006 г.), который впоследствии был опубликован в научной литературе Ричардсоном. и другие (2009).^[24] Если бы FDA провело тщательный и эффективный обзор всей литературы по состоянию на июль 2009 года, как указано в их окончательном постановлении, Ричардсон, и др. Бумага была бы идентифицирована. Это особенно актуально после Ричардсона, и др. статья опубликована в журнале Нормативная токсикология и Фармакология, важный журнал, пользующийся большим уважением со стороны национального и международного регулирующего сообщества, занимающегося вопросами воздействия химических веществ, таких как ртуть из зубной амальгамы.

Среди специалистов по оценке рисков также существует стандартная практика обращения в соответствующие национальные и международные органы по регулированию охраны окружающей среды для получения информации о неопубликованных обзорах и документах. Если бы FDA или их подрядчики следовали этой стандартной практике и обратились в Министерство здравоохранения Канады за любой соответствующей информацией, они бы были проинформированы как о документе о парах ртути, так и о последующей публикации в журнале. Более того, если бы FDA или их подрядчики просто провели поиск в интернете на веб-страницах Министерства здравоохранения Канады, они бы обнаружили… Позиция Министерства здравоохранения Канады по амальгаме от 1996 года Обновление референтного уровня воздействия паров ртути на население в целом. Актуальный допустимый уровень воздействия паров ртути, установленный Министерством здравоохранения Канады (аналогичный допустимому уровню воздействия Агентства по охране окружающей среды), составляет 0.06 мкг/м³, что примерно в пять раз ниже устаревшего допустимого уровня воздействия Агентства по охране окружающей среды (3 мкг/м³) и более чем в три раза ниже устаревшего предельно допустимого уровня воздействия паров ртути, установленного ATDSR (0.3 мкг/м³). Министерство здравоохранения Канады провело еще одну оценку риска в 2020 году. В 2020 году Министерство здравоохранения Канады провело еще одну оценку риска, подтвердив рекомендации 1996 года.

В обзоре Рэтклиффа, и другие (1996) был разработан ряд критериев для критической оценки имеющихся эпидемиологических, профессиональных и токсикологических исследований ртути с целью определения того, дают ли исследования, проведенные после 1980-х годов, основания для пересмотра допустимого уровня воздействия ртути. В этом обзоре было обнаружено несколько исследований, давших положительные результаты в отношении субклинических нарушений ЦНС. Исследование Фавера и другие (1983), основная основа всех существующих значений REL, не соответствовала критериям качества исследования, установленным Рэтклиффом, и другие

Рэтклифф, и другие Они не ограничили свою оценку исследованиями нейротоксичности. Они также выявили ряд исследований, которые подтвердили или предполагали наличие субклинических нефротоксических эффектов, наблюдавшихся в том же общем диапазоне доз, что и субклинические эффекты в ЦНС. Дополнительные недавние исследования также выявили нефротоксические, нейротоксические и иммунотоксические эффекты, связанные с воздействием ртути, зарегистрированные при дозах или уровнях воздействия, равных или ниже уровней воздействия, описанных в исследовании Фауэра. В результате развития этих факторов уверенность в текущих референтных уровнях для ртути низкая, по крайней мере, за пределами FDA.

Это было признано Агентством по охране окружающей среды, которое в 2002 году добавило к своему отчету IRIS по элементарной ртути (парам ртути) следующее заявление:

Результаты обзора литературы на уровне скрининга – Обзор уровня отбора, проведенный подрядчиком Агентства по охране окружающей среды на основе новейшей токсикологической литературы, относящейся к запросу на содержание ртути в элементарной форме, проведенный в сентябре 2002 г. выявлено одно или несколько значимых новых исследований. [Выделено добавлено]. И это было 23 года назад. Исследования продолжают накапливаться (см. Приложение IV для Таблицы актуальной и новой литературы (содержащей 158 уникальных ссылок).

Эти более поздние исследования были недавно рассмотрены и оценены Министерством здравоохранения Канады.

(Тысяча пятьсот пятьдесят девять; См. также Ричардсон и др.., 2009).

б. Исследование Фауэра, на которое опираются как Агентство по охране окружающей среды, так и ATSDR, представляет собой исследование Рабочие хлорщелочные и не подходят для вывода RFC или MRL

Большинство исследований профессиональной деятельности, лежащих в основе наших знаний о токсичности паров ртути и, следовательно, лежащих в основе всех действующих допустимых пределов выбросов ртути, были проведены на рабочих хлорщелочного производства. Хотя концентрации ртути в воздухе у таких рабочих, как правило, повышены, наблюдается сопутствующее воздействие газообразного хлора (Cl2). Данные об уровнях Cl2 в воздухе на хлорщелочных заводах недавно были обобщены Европейским союзом (ЕС, 2007). Уровень Cl2 в воздухе хлорщелочных заводов в среднем составляет около 1 ppm (0.3 мг/м3) и варьируется от 0 ppm до 6.5 ppm (0–19.5 мг/м3) в зависимости от конкретной производственной среды, где проводился отбор проб.

Сопутствующее воздействие Cl2 и Hgº эффективно снижает воздействие на работников, уменьшая количество ртути в воздухе, доступной для вдыхания и абсорбции. Ртуть превращается в HgC12 в присутствии Cl2 при комнатной температуре (Menke и Wallis, 1980; Viola и Cassano, 1968). Ингаляционная абсорбция HgC12 составляет лишь половину или даже меньше абсорбции ртути (ATSDR, 1999; Viola и Cassano, 1968). Отложение ртути в мозге также изменяется. Hg2+ (связанная с HgC12) не проникает через гематоэнцефалический барьер, как Hgº (Lorscheider и др.., 1995; Виола и Кассано, 1968). После воздействия ртути соотношение концентрации ртути в эритроцитах (эритроцитах) и плазме обычно составляет от 1:1 до 2:1 (ВОЗ, 1991). Однако в крови рабочих хлорщелочного производства (с наличием Cl2) с эритроцитами связывается гораздо меньше ртути.

Suzuki, и другие (1976), исследуя рабочих хлорщелочного производства, подвергшихся воздействию Hgº, по сравнению с рабочими из двух других промышленных секторов (которые все подвергались воздействию ртути в схожих концентрациях в воздухе (0.01-0.03 мг/м3)), наблюдали, что соотношение концентраций Hgº в эритроцитах и плазме у рабочих хлорщелочного производства составляло всего 0.02:1, тогда как у рабочих двух других отраслей (без сопутствующего воздействия Cl2) соотношение концентраций Hg в эритроцитах и плазме составляло от 1.5:1 до 2:1. Исследование Виолы и Кассано (1968) грызунов (крыс, мышей), подвергшихся воздействию Hgº отдельно или в присутствии Cl2, продемонстрировало снижение абсорбции Hgº в присутствии Cl2 и отложение Hgº в мозге грызунов, подвергшихся одновременному воздействию Hg⁰ а уровень Cl2 составил всего 1/5 от уровня, когда воздействие оказывала только Hgº.

Существуют и другие доказательства взаимодействия Cl2 с Hgº. Впрыскивание Cl2 используется в качестве технологии прямого контроля выбросов ртути для снижения уровня ртути в промышленных выбросах (Pavlish и др.., 2003). Увеличение количества/концентрации хлора в процессе повышает эффективность контроля выбросов ртути (Richards, 2005). В присутствии хлора Hgº преобразуется в Hg2+, который осаждается вместе с твердыми частицами дымовых газов, которые затем удаляются («очищаются») из дымовых газов.

Таким образом, очевидно, что все исследования поглощения и токсичности ртути у работников хлорщелочного производства будут искажены сопутствующим воздействием Cl2, и, следовательно, исследования, проведенные среди работников хлорщелочного производства, не должны служить основной основой для установления допустимого уровня воздействия ртути; применение и экстраполяция этих результатов на другие профессиональные группы и население в целом, чье воздействие ртути происходит в отсутствие Cl2, недействительны. Даже если бы они были достоверными, они не учитывали и не изучали женщин и детей с меньшей массой тела и большей уязвимостью.

c. Действующие рекомендации Агентства по охране окружающей среды требуют обновления факторов неопределенности.

Руководящие принципы оценки риска нейротоксических агентов (EPA 1998) четко указывают, что фактор неопределенности десять должен применяться при попытке экстраполяции наименьшего наблюдаемого уровня неблагоприятного воздействия (LOAEL) для установления REL, как это имеет место в случае исследований токсичности паров ртути — пороговое значение не может быть определено на основе имеющихся исследований. Руководящие принципы оценки риска нейротоксических агентов также четко указывают, что фактор неопределенности десять должен применяться для учета индивидуальной изменчивости восприимчивости к токсическому воздействию нейротоксинов, таких как пары ртути. Это приведет к общей корректировке фактора неопределенности в размере 100. В документе EPA RFC для паров ртути, который был выпущен до руководства EPA 1998 года по оценке риска нейротоксинов, применялась только общая корректировка неопределенности в размере тридцати, корректировка, которая теперь не соответствует политике EPA.

При повторной оценке нейротоксичности паров ртути Агентство по охране окружающей среды может также учитывать дополнительные модифицирующие факторы, учитывающие другие недостатки и ограничения токсикологической базы данных по парам ртути. Эти недостатки и ограничения могут включать, помимо прочего, следующее:

i. Половые различия в фармакокинетике ртути

Последние данные указывают на чёткие половые различия в поглощении, распределении и выведении ртути. Исследования показывают, что у мужчин ртуть метаболизируется и выводится быстрее, чем у женщин, и что после воздействия ртуть, как правило, распределяется по-разному у мужчин и женщин: у женщин большая доля ртути попадает в центральную нервную систему (т.е. в мозг), а у мужчин — в почки. Кроме того, у женщин ртуть, по-видимому, дольше сохраняется в организме и, следовательно, потенциально более токсична.

Некоторые авторы указывают на то, что пол является важным фактором метаболической и токсикологической реакции на воздействие химических веществ (Calabrese, 1986; Silvaggio and Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Имеются данные о том, что мужчины и женщины по-разному реагируют на воздействие ртути с точки зрения поглощения, распределения и токсичности. Как обсуждается ниже, исследования, изучающие представителей обоих полов, выявили различные закономерности накопления ртути у мужчин и женщин и более высокую скорость выведения у мужчин. Эти различия могут приводить к различным, зависящим от пола, токсическим реакциям на воздействие ртути. Однако имеющиеся данные ограничены и недостаточны для надежной количественной оценки различий в токсичности, связанных с полом.

Следует отметить, что в этом обзоре реакции, специфичной для пола, рассматривались как органические (метилртуть), так и неорганические формы ртути, поскольку после преодоления гематоэнцефалического барьера окончательная биохимическая судьба ионной части ртути (Hg²⁺ из органической и неорганической ртути) идентичен (Лоршейдер и др.., 1995). FDA совершенно не учитывает эту дополнительную нагрузку на организм женщин при сравнении воздействия RfC и MRL.

Хонго и другие (1994) исследовали экскрецию ртути с мочой у сотрудников и студентов университета, периодически подвергавшихся воздействию паров ртути в течение шести лет. Регрессионный анализ показал, что уровень воздействия паров ртути был основным фактором, предсказывающим экскрецию ртути с мочой, однако пол (наряду с возрастом и наличием амальгамных пломб) также считался важным фактором. Однако они не проводили конкретную количественную оценку гендерных различий.

Йокстад (1990) провел опрос среди членов Норвежской стоматологической ассоциации, чтобы оценить значимость потенциальных источников воздействия ртути. Показатели выделения ртути с мочой коррелировали с ответами участников опроса. Помимо корреляций между характеристиками окружающей среды и практики и показателями выделения ртути, данные показали, что выделение ртути с мочой может зависеть от пола, поскольку средние уровни ртути с мочой у 849 участников были несколько ниже у женщин по сравнению с мужчинами (40 нмоль/л против 44 нмоль/л). Когда из анализа исключили группу женщин-ассистентов с более высоким уровнем воздействия, средняя концентрация ртути в моче у женщин снизилась до 38 нмоль/л. Авторы сообщили: «ни стаж работы, ни количество лет, проведенных в текущем офисе, не коррелировали с уровнями ртути в моче». Хотя существовала корреляция между концентрацией ртути в моче и количеством часов, проведенных в неделю в клинике, для всей группы и для участников-мужчин, эта корреляция не наблюдалась, когда оценивались только участники-женщины. Средние концентрации ртути у женщин оставались относительно постоянными и, в большинстве случаев, были ниже, чем у мужчин, особенно при более высоких уровнях воздействия. Авторы не сделали окончательного вывода о том, подтверждают ли их результаты зависимость абсорбции или выведения от пола.

На ежегодном собрании Американской стоматологической ассоциации (ADA) Касте, и другие (1992) представили исследование, в котором приняли участие стоматологи и их ассистенты, прошедшие оценку воздействия ртути. Более 4000 участников (7.6% женщин) заполнили анкеты и сдали анализы мочи. Отмечена небольшая разница в средней концентрации ртути в моче (4.9 мкг/л у женщин и 6.3 мкг/л у мужчин). Однако эта вариация может быть связана с продолжительностью воздействия, поскольку, согласно данным, средний стаж работы женщин в стоматологии составил 8.2 года, а мужчин – 19.2 года.

Памфлетт, и другие (1997) сравнили поглощение неорганической ртути двигательными нейронами самцов и самок мышей и измерили концентрацию ртути в их почках. У самок мышей нейроны содержали значительно больше гранул ртути, чем у самцов, а в почках самцов их количество было значительно выше, чем у самок. Авторы пришли к выводу, что снижение депонирования ртути в почках самок привело к увеличению количества циркулирующей ртути, доступной для поглощения нейронами.

Памфлетт и Кут (1998) стремились определить минимальную дозу ртутных паров, приводящую к отложению ртути в нейронах, и определить, были ли нейроны самок более восприимчивы к токсичности паров ртути, чем нейроны самцов. После 50 мкг/м³ дозы, ртуть была обнаружена в спинномозговых двигательных нейронах самок мышей при половине времени воздействия (6 часов), необходимого для ее обнаружения в спинномозговых двигательных нейронах самцов мышей (12 часов).

Нильсен и Андерсон (1990) исследовали влияние различных доз и путей введения на задержку хлорида ртути в организме и его относительное распределение по органам у двух линий самок мышей. Кроме того, авторы исследовали половые различия в распределении хлорида ртути, сравнивая свои результаты с результатами предыдущего исследования, проведенного на самцах мышей (Нильсен и Андерсен, 1989). Это сравнение показало, что в печени самцов и самок ртуть распределялась в одинаковом количестве, тогда как в почках у самцов откладывалась значительно большая доля ртути, чем у самок.

Томас и другие (1986) исследовали комплексное воздействие органической и неорганической ртути на ткани самок и самцов крыс. Хотя сравнение всего тела показало, что комплексное воздействие неорганической ртути на самцов и самок было одинаковым, данное исследование продемонстрировало, что комплексное воздействие неорганической ртути на мозг самок крыс было в 2.19 раза выше, чем у самцов. Это открытие свидетельствует о наличии половых различий в накоплении и/или удержании неорганической ртути в центральной нервной системе.

Миеттнен (1973, цит. по Томасу, и другие 1986) сообщили, что у людей период полувыведения ртути из организма после приема связанного с белком хлорида ртути был быстрее у женщин, чем у мужчин.

Хираяма и Ясутаке (1986) и Ясутаке и Хираяма (1988) изучали мышей, чтобы оценить механизмы различий, связанных с полом, в в естественных условиях Судьба метилртути. Однократное введение хлорида метилртути половозрелым мышам привело к более высокому уровню ртути в моче у самцов, чем у самок. Через пять минут после воздействия уровень ртути в почках самцов был выше, чем в почках самок, и эта более высокая концентрация у самцов сохранялась спустя 24 часа. Более низкие значения ртути были зарегистрированы в других тканях самцов по сравнению с самками. Через 24 часа уровень ртути в моче был в 6.5 раз выше у самцов, чем у самок. Уровень ртути в почках у самцов был выше, чем у самок, тогда как у самок был выше уровень ртути в мозге, печени и плазме. У кастрированных самцов уровень ртути в тканях был аналогичен уровню ртути в тканях самок, за исключением мозга, а у кастрированных самок наблюдалось снижение экскреции ртути с мочой. Авторы пришли к выводу, что «распределение в тканях и выведение с мочой введенной метилртути, по-видимому, контролируются половыми гормонами. Данное исследование демонстрирует, что метаболизм и выведение метилртути у мужчин происходят значительно быстрее, и что последовательность событий, приводящих к выведению метилртути с мочой, может происходить под контролем половых гормонов».

Магос и другие (1981) сравнили чувствительность самок и самцов крыс к метилртути. «После введения одинаковых доз в мозге самок всегда содержалось больше ртути, чем в мозге самок. У самок крыс развивались более выраженные нарушения координации, а после пяти доз у них наблюдались более обширные повреждения зернистого слоя мозжечка, чем у самцов». Однако региональное распределение ртути в мозге было одинаковым у самцов и самок. Было обнаружено, что скорость выведения через почки самцов была значительно выше (период полувыведения 16 дней), чем через почки самок (период полувыведения 37 дней).

Нильсен и Андерсен (1991) обнаружили, что путь введения метилртути не оказывал существенного влияния на удержание ртути в организме, однако самки мышей накапливали больше ртути, чем самцы. Отложение ртути в почках у самцов было вдвое выше, чем у самок, и самцы выводили ртуть значительно быстрее, чем самки.

ii. Генетическая предрасположенность к отравлению ртутью

Разнообразные исследования на животных (Атен, и др.., 1992; Дрюэ, и др.., 1978; Хиршель, и др..,

1985; Халтман и Энестром, 1992; Мацуо, и др.., 1987; Майклсон, и др.., 1985; Пеллетье, и др.., 1990; Пьюзи, и др.., 1990; Роман-Франко, и др.., 1978; ван дер Мейде, и др.., 1993) (См. обзоры Зильбергельда, и др.., 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) демонстрируют возникновение аутоиммунного гломерулонефрита при воздействии ртути у генетически восприимчивых животных.

Аутоиммунный гломерулонефрит приводит к наблюдаемой протеинурии, обусловленной реакцией аутоантител с тканями почек. Некоторые данные, полученные у людей, подтверждают существование иммунологически опосредованного воздействия ртути на почки, сопровождающегося отложением IgG, иммунных комплексов и/или комплемента C3 вдоль базальной мембраны клубочков (Lindqvist, и др.., 1974; Таббс, и др.., 1982). Это было интерпретировано как свидетельство потенциальной генетической предрасположенности к иммунологически опосредованной почечной реакции на воздействие ртути, хотя существование генетического полиморфизма, кодирующего необходимую генетическую восприимчивость, не было описано.

Эчеверрия, и др.., (Эчеверрия, и др.., 2006, 2005; Вудс, и др.., 2005; Хейер, и др.., 2004) недавно выявили полиморфизмы в генах, кодирующих нейротрофический фактор мозга (BDNF). Различные нарушения нейроповеденческих функций (Эчеверрия, и др.., 2006, 2005) и в симптомах и настроении (Хейер, и др.., 2004) были связаны с наличием полиморфизма BDNF (частота = 25–35% среди участников исследования (193 мужчины-стоматолога; 233 женщины-ассистента стоматолога)) независимо от уровня воздействия ртути. Совокупный эффект полиморфизма и воздействия ртути, по-видимому, был аддитивным. Эти результаты свидетельствуют о том, что наличие полиморфизма не обязательно подвергает людей риску усиления токсической реакции на воздействие ртути. Скорее всего, люди с полиморфизмом могут реагировать на воздействие ртути аналогично людям без него, но с более низкими исходными показателями нейроповеденческой активности.

Наличие полиморфизма копропорфириногеноксидазы (CPOX4; частота = 15% у субъектов в Вудсе, и другие (2005); и 25% участников исследования в Эчеверрии, и другие (2006) также наблюдалось и ассоциировалось с нарушениями нейроповеденческих реакций, не зависящими от воздействия ртути. Как и в случае с BDNF, влияние полиморфизма CPOX4 и воздействия ртути, по-видимому, было аддитивным.

iii. Влияние ртути на плод

Хотя многочисленные исследования выявили дозозависимое увеличение концентрации ртути в мозге плода, данные о зависимости реакции от дозы, связанные с нейротоксичностью плода, отсутствуют, за исключением одного исследования (Морган, и др.., 2002), где сообщалось о неэффективной концентрации 108.5 нг Hg/плод (весь организм) у крыс. В связи с этим при разработке УЭР необходимо учитывать потенциальное воздействие на плод и его последствия, однако в настоящее время это считается ограничением базы данных, доступной для определения УЭР для ртути.

Поглощение и распределение ртути в организме плода после воздействия на мать были тщательно изучены (ATSDR, 1999; ВОЗ, 2003). Исследования на животных показывают, что центральная нервная система чувствительна к пренатальному воздействию ртути. Однако чётких данных о зависимости «доза-реакция» при вдыхании ртути матерью не существует. Кроме того, имеющиеся данные указывают на концентрацию ртути в воздухе на два-три порядка выше, чем обычно встречается в непроизводственной среде. Высококачественные эпидемиологические данные (например, (при наличии достоверных данных о воздействии и контроле сопутствующих факторов) отсутствуют данные о возможном влиянии на центральную нервную систему у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. Таким образом, несмотря на наличие доказательств, свидетельствующих о том, что воздействие на плод действительно имеет место, и предполагающих потенциальную опасность нейроповеденческих последствий для плода после вдыхания ртути матерью, отсутствуют данные для количественной оценки потенциальных рисков.

Поскольку ртуть легко проникает через плаценту (ВОЗ, 2003), воздействие на плод вызывает опасения в связи с вдыханием ртути беременными женщинами (ВОЗ, 1991; Драш, и др.., 1994; Ян, и др.., 1997; Вими, и др.., 1990; Ёсида, и др.., 1986, 1990). Влияния на печень и почки в результате внутриутробного воздействия не наблюдалось, несмотря на то, что печень и почки плода накапливают наибольшее количество ртути (Драш, и др.., 1994; Морган, и др.., 2002; Ёсида, 2002; Ёсида, и др.., 2002). Во многих недавних исследованиях изучались последствия внутриутробного воздействия ртути, и в качестве основной проблемы указывалось на потенциально необратимые неврологические последствия (Рамирес. и др.., 2003). Это подчеркивает чувствительность развивающейся ЦНС к ртути, причем один из авторов объясняет эту чувствительность ее медленным выведением из этих тканей (Йошида и др..,1999).

После завершения упомянутых ранее обзоров было опубликовано несколько исследований. Йошида, и другие (2005) неоднократно подвергали беременных мышей линий с нулевым геном металлотионеина (МТ) и дикого типа воздействию ртути в концентрациях 0.5 мг/м3 и 0.56 мг/м3 соответственно в течение 6 ч/день с 1-го по 18-й день беременности (ДГ). Концентрации ртути в мозге и почках потомства оказались значительно выше в группах, подвергшихся воздействию (МТ-нуль и дикий тип), чем в контрольной группе. В мозге у самцов, подвергшихся воздействию, концентрации ртути существенно не различались между двумя линиями, но у самок с нулевым геном МТ уровень ртути был значительно выше, чем у самок дикого типа. Гистологическое исследование не выявило никаких отклонений в нервных тканях мышей, подвергшихся воздействию, независимо от линии или пола потомства.

У самцов мышей с отсутствием МТ, подвергшихся воздействию ртути, наблюдалось значительное снижение общей локомоторной активности; у самок наблюдалась неспособность к обучению в реакции пассивного избегания; а также задержка освоения навыков прохождения водного лабиринта Морриса у самок по сравнению с контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что МТ может играть защитную роль в отношении неврологических эффектов, связанных с внутриутробным воздействием ртути, причём её влияние было более выражено у самок.

В другом недавнем исследовании изучалось распределение и токсичность вдыхаемой ртути у крыс, а также потенциальное неблагоприятное воздействие на репродуктивные результаты (Морган, и др.., 2002). Крысы подвергались воздействию 0, 1, 2, 4 или 8 мг Hg/м3 в течение 2 ч/день с 6-го по 15-й день беременности. Материнская токсичность была отмечена в группах 4 и 8 мг Hg/м3, что было охарактеризовано как связанное с концентрацией снижение набора массы тела и легкая нефротоксичность. Было обнаружено, что накопление ртути в плодах зависит от дозы, однако статистически значимых эффектов на массу мозга плода или на массу тела плода не было отмечено, даже когда концентрации ртути у плода достигли среднего значения 108.8 нг Hg/плод (все тело) на 10-й день беременности (единственный день, когда исследовалась нагрузка на весь организм) и 1.93 нг/мозг к 15-му дню беременности. Авторы также отметили связанное с дозой увеличение уровня ртути в мозге плода. Хотя у потомства после внутриутробного воздействия не наблюдалось никаких эффектов, в группе с максимальной дозой, где наблюдалась материнская токсичность, было отмечено значительное увеличение числа случаев резорбции. В той же группе послеродовой размер помёта и масса тела новорожденных были значительно ниже, чем в контрольной группе. Прямая материнская токсичность, наблюдаемая при этом уровне воздействия, затрудняет интерпретацию влияния на репродуктивные исходы.

Исследование на людях изучало наличие и уровни общей ртути в пуповинной крови и меконии как индикатора пренатального воздействия и потенциального влияния на нейроразвитие (исследование проводилось с использованием когнитивно-адаптивных тестов и клинической лингвистико-слуховой шкалы развития CATS/CLAMS) (Рамирес, и др.., 2003). Авторы не предоставили подробностей об источнике воздействия ртути (как элементарной, так и метилртути) в исследовании, но отметили, что, вероятно, некоторое воздействие метилртути происходило через рацион, связанный с употреблением рыбы. В исследовании сообщалось, что уровни ртути в волосах и пуповинной крови отрицательно коррелировали с результатами теста CATS/CLAMS как в контрольной, так и в экспериментальной группе в возрасте двух лет. Однако у экспериментальных животных также были зарегистрированы признаки присутствия ртути при рождении (например, (наличие ртути в меконии), и поэтому авторы предположили, что причиной наблюдаемых нейроразвивающих эффектов у детей от рождения до двух лет было пренатальное воздействие, а не обязательно текущее. Хотя данное исследование предполагает, что внутриутробное воздействие может приводить к неврологическим последствиям, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку авторы не учитывали сопутствующие факторы, такие как сопутствующее воздействие других нейротоксикантов и дефицит питательных веществ.

10. Ртуть была идентифицирована в многочисленных рецензируемых исследованиях как вероятная причина наиболее распространённых неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера (БА), тяжёлый аутизм, рассеянный склероз (РС), боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Паркинсона (БП). Она также вызывает дисфункцию почек, потерю слуха, аллергию и заболевания пародонта.

В качестве предварительного замечания отметим, что FDA отказалось рассматривать обзорные статьи под предлогом отсутствия в них новых эмпирических данных. В таком случае FDA ссылается на заверения в безопасности амальгамы, заявленные в обзорной статье 2004 года, подготовленной LSRO, в качестве мнимого основания для общего отказа от рассмотрения статей, опубликованных до рассмотрения LSRO. Представляется, что с точки зрения простой объективности обзорные статьи либо подлежат рассмотрению, либо нет. Если FDA готово рассмотреть обзорную статью LSRO, оно должно учесть особые мнения, изложенные в некоторых из указанных здесь обзорных статей. Нам представляется, что объективное FDA примет во внимание отклонение Белой книги FDA собственными, специально отобранными совместными комиссиями в 2006 году и поставит под сомнение заявления о безопасности, ранее сделанные LSRO в 2004 году. Вместо этого FDA отвергает заявления своих консультативных комиссий и безоговорочно принимает сомнительные взгляды LSRO. Ниже приводится более подробное обсуждение литературы, связывающей различные заболевания и состояния с воздействием ртути.

а. Болезнь Альцгеймера (БА)

Существует множество неврологических расстройств, причины которых остаются неизвестными. Клиническая картина некоторых из них представляет особый интерес в свете доказанной нейротоксичности ртути и потенциальной нейротоксичности ртутно-серебряных пломб.

Несмотря на протесты FDA и ADA, наука подтверждает, что эти пломбы выделяют значительное количество нейротоксичной ртути, которая вредна для здоровья человека. Эта ртуть, содержащаяся в пломбах, безусловно, усугубляет и способствует развитию болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, аутизма и бокового амиотрофического склероза. Синергетическое действие ртути со многими токсичными веществами, обычно встречающимися в окружающей среде, делает опасность ртути непредсказуемой и, возможно, весьма серьёзной, особенно в смесях, содержащих элементарную ртуть, органическую ртуть и другие тяжёлые металлы, такие как свинец и алюминий.^[25]

Литература, связывающая ртуть с болезнью Альцгеймера, накапливалась в течение последних четырёх десятилетий. В 1986 году Эйманн сообщил, что образцы мозга, полученные при болезни Альцгеймера, проанализированные методом нейтронной активации, показали значительно повышенное содержание ртути во всех исследуемых областях. В некоторых областях, например, в мозжечке, уровень ртути у пациентов с болезнью Альцгеймера был в десять раз выше, чем в контрольной группе (таблица 4).^[26] Повышенный дисбаланс ртути в мозге больных болезнью Альцгеймера был подтвержден в ходе последующих исследований Томпсона и др. (1998).^[27] Благодаря фракционированию клеток Венструп смог проследить накопление ртути в митохондриях — энергетических центрах клетки, вырабатывающих необходимые белки (1990).^[28] Все эти статьи были опубликованы в высококачественных научных журналах, имеющих опыт в обзоре подобных аналитических данных.

Позднее в Журнале Американской стоматологической ассоциации (JADA) была опубликована статья, которая якобы опровергала эти выводы (Saxe et al, 1995).^[29] Следует отметить, что журнал JADA не имеет опыта в обзорах аналитической химии или неврологии и подвергался резкой критике за свои необоснованные выводы. Однако даже в этой статье анализ уровня ртути в мозге католических монахинь показал, что у многих из них она была токсичной по любым научным стандартам. Ртуть нейротоксична и, как известно, является наиболее мощным возбудителем окислительного стресса – биохимического состояния, которое, как известно, наблюдается при болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваниях. Более подробное рассмотрение исследования Сакса и соавторов представлено ниже.

При воздействии на нормальные гомогенаты мозговой ткани или нейроны в культуре Hg2+ (a/k/a, ртуть (II) или ртутная ртуть) может вызывать многие из тех же биохимических отклонений, которые обнаруживаются в мозге при БА. У крыс, подвергшихся воздействию паров ртути, наблюдаются некоторые из этих же отклонений в мозговой ткани. В частности, быстрая инактивация тиолчувствительных ферментов мозга (тубулина, креатинкиназы и глутаминсинтетазы) происходит после: (a) добавления низких микромолярных уровней Hg2+, (b) воздействия Hgº или (c) добавления тимеросала (натриевой соли этилртутиотиосалицилата). Более того, эти же ферменты значительно ингибируются в мозге при БА. Было показано, что воздействие на нейроны в культуре наномолярных уровней Hg2+ вызывает три широко признанных патологических диагностических признака БА. Отличительными признаками болезни Альцгеймера являются повышенный уровень амилоидного белка, гиперфосфорилирование тау-белка и образование нейрофибриллярных клубков (НФК).^[30]

В 2001 году в Университете Калгари Леонг, и другие, опубликовали статью, включавшую видеоклип, демонстрирующий нарушение взаимодействия тубулина и нейрофибрилл, что наглядно демонстрирует, как ртуть, и только ртуть, в отличие от других металлов, может вызывать синаптическую нейродегенерацию, разрушая конусы роста нейронов.^[31] Культивируемые нейроны, подвергшиеся воздействию низких концентраций ртути, дегенерировали способом, характерным для поражений, наблюдаемых в мозге при болезни Альцгеймера. Этот видеоклип можно посмотреть на YouTubeВажно отметить, что уровень ртути, добавленной в культуру клеток в этом видео, был в сто раз ниже, чем обычно обнаруживается в спинномозговой жидкости у пациентов с зубными пломбами из ртути и серебра. Статья Леонга важна, поскольку демонстрирует, что ртуть, и только она, вызывает образование нейрофибриллярных клубков (НФС) – основного диагностического признака болезни Альцгеймера. Эта статья была исключена из рассмотрения FDA, поскольку она… в пробирке Исследование, но это важная работа, поскольку она подтверждает гипотезы других работ. Работа Леонга и др. подтверждает ранее отмеченное специфическое разрушение ртутью жизнеспособности тубулина мозга.^[32] В 2003 году профессор Бойд Хейли пришёл к выводу, что «ртуть и другие токсичные вещества, проникающие через кровь в мозг и обладающие повышенной специфичностью к тиолчувствительным ферментам, являются этиологическим источником болезни Альцгеймера. В эту категорию входят и другие тяжёлые металлы, такие как свинец и кадмий, которые действуют синергетически, усиливая токсичность ртути и ртутноорганических соединений».^[33] Продемонстрированная токсическая синергия ртути с другими тяжелыми металлами — это концепция, которая полностью исключена из рассмотрения в Окончательном постановлении FDA.

Хейли обнаружил, что ртуть — единственный тяжёлый металл и, по-видимому, единственный токсин, способный вызывать многие биохимические нарушения, наблюдаемые в мозге при болезни Альцгеймера. Доказанное синергетическое усиление токсичности ртути другими тяжёлыми металлами (свинцом, кадмием, серебром и т. д.) объясняет, почему сложно продемонстрировать прямую корреляцию между уровнем ртути в отдельности и тяжестью поражения мозга, характерного для болезни Альцгеймера.

Исследования, проведенные на примерно пятистах парах идентичных близнецов — ветеранах Второй мировой войны, показывают, что болезнь Альцгеймера определенно не является напрямую наследственным заболеванием, поскольку для ее возникновения требуется токсическое воздействие.^[34] Конечно, вся информация и научные исследования указывают на то, что токсин(ы) является основной причиной болезни Альцгеймера. Эли подтвердил значительное выделение ртути из амальгам in situ и оценил, что численность населения, страдающего болезнью Альцгеймера, вырастет с 2001 миллионов человек в 4 году до 14 миллионов, исходя только из возраста населения.^[35] Такой колоссальный рост опустошит любую систему здравоохранения, поскольку стоимость лечения даже 4 миллионов пациентов с болезнью Альцгеймера на сегодняшний день превосходит общую стоимость стоматологической помощи.

Муттер подробно объяснил, почему генотип аполипопротеина-4 представляет собой генетическую восприимчивость к токсичности ртути как патогенетическому фактору и модератору болезни Альцгеймера.^[36] Муттер также демонстрирует, что у лиц африканского происхождения уровень восприимчивого гена APOE4 значительно выше. Это может объяснять, почему болезнь Альцгеймера чаще встречается у лиц африканского происхождения.

В 1997 году ген APO-E4 был идентифицирован как значимый фактор риска раннего возникновения болезни Альцгеймера, а генотип APO-E2 был идентифицирован как защитный от болезни Альцгеймера.^[37] В нескольких последующих работах причина не была прояснена. APO-E содержит 299 аминокислот с различным соотношением цистеина и аргинина в позициях 112 и 158. APO-E2 содержит 2 цистеина, apo-E3 — один цистеин и один аргинин, а APO-E4 — два аргинина.^[38] В отличие от цистеина, аргинин не содержит сульфгидрильных (SH) групп, потенциально связывающих двухвалентные металлы, такие как ртуть, свинец, медь или цинк. Логично предположить возможность повышенного накопления металла у лиц, хронически подвергавшихся воздействию ртути, но не имеющих генотипа APO-E2. Годфри и др. (2003) обнаружили статистически значимое увеличение побочных эффектов у пациентов с генотипами APO-E4/4 и APO-E3/4 при хроническом воздействии ртути.^[39] Годфри продолжил объяснять, почему это происходит:

По словам Сондерса, основная причина различий в восприимчивости к болезни Альцгеймера, связанных с апо-E, остаётся загадкой. Однако Пендерграсс и Хейли предложили логичное биохимическое объяснение, основанное на различных аминокислотных конфигурациях трёх изомеров апо-E и их потенциальной связи с выведением ртути. Только ɛ2 (с двумя цистеиновыми -SH-группами) и, в меньшей степени, ɛ3 (с одной -SH-группой) способны связывать и выводить ртуть из мозга и спинномозговой жидкости. Это препятствует накоплению ртути.^[40]

Годфри добавил: «Ещё одним аспектом патологии болезни Альцгеймера является то, что при болезни Альцгеймера и генотипе ɛ4 наблюдается повышенное повреждение митохондрий. Ртуть оказывает сильное разрушительное действие на митохондриальном уровне, где каталаза может деметилировать органические формы ртути, превращая их в высокореакционноспособную неорганическую ртуть. Неорганическая ртуть также является чрезвычайно мощным инактиватором ферментов. Более того, хроническая микрортутная токсичность, в частности, из-за амальгамы для зубных пломб, была зарегистрирована и успешно излечена путём удаления амальгамы и медицинской детоксикации у 796 пациентов».

Тем не менее, не все результаты исследований согласуются с причинной ролью ртути в болезни Альцгеймера. Повышенный уровень ртути не был обнаружен в семи различных областях мозга при болезни Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. Однако у «контрольной группы» было три амальгамированные поверхности, тогда как у испытуемых с болезнью Альцгеймера их было шесть, что, вероятно, скрывает любые различия. Саксен и др., сообщающие о психическом здоровье 129 монахинь, не обнаружили никакой разницы между теми, у кого была амальгама, и контрольной группой. Однако у 72% контрольной группы не было задних зубов, а у остальных в среднем было только три зуба. Следовательно, у всех 129 мог быть схожий предыдущий анамнез использования амальгамы, а период полураспада ртути в мозге измеряется десятилетиями. Выводы этой статьи, опубликованной в стоматологическом отраслевом журнале, расходятся с выводами другой статьи в том же журнале о факторах риска, влияющих на здоровье стоматологов. Авторы выделили 3 фактора с одинаково высокими статистическими значениями (т.е. p < 0.001), а именно: разлив ртути в стоматологическом кабинете, ручная амальгамация и собственный статус амальгамы стоматолога.^[41]

Исследование Войчика (2006 г.) подтвердило наличие корреляции между генетической неспособностью выводить ртуть при унаследованном аллеле APO-E4 и повышенной частотой общих симптомов и признаков хронической интоксикации ртутью. ^[42] Таким образом, повышенная вероятность болезни Альцгеймера при APOE4 почти наверняка вызвана воздействием ртути, известного и мощного нейротоксина. Как показали Хатун и др. (1989),^[43] Войчик 2006 заявил:

Два очень важных белка, связывающих нуклеотиды в мозге, тубулин и креатинкиназа (КК), показали значительно сниженную активность и способность связывать нуклеотиды в тканях мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными образцами мозга того же возраста.²² Тубулин и CK – это белки, связывающие нуклеотиды ГТФ (гуанозин-5′-трифосфат) и АТФ (аденозин-5′-трифосфат) соответственно. После тестирования многочисленных тяжёлых металлов было обнаружено, что в присутствии ЭДТА или других природных хелаторов органических кислот только Hg2+ имитирует биохимические отклонения, наблюдаемые для тубулина в исследованных гомогенатах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Это было впервые достигнуто путём добавления небольших количеств Hg2+ и других токсичных тяжёлых металлов к гомогенатам нормальной мозговой ткани в присутствии различных хелаторов металлов.

Существует множество дополнительных научных статей, связывающих ртуть с болезнью Альцгеймера.^[44] Посмотреть Приложение I для дополнительных и новых доказательств.

Учитывая всю совокупность доказательств, не остаётся сомнений в том, что ртуть, скорее всего, играет значительную роль в развитии болезни Альцгеймера и, безусловно, усугубляет её. Конечно, окончательное постановление FDA совершенно не отвечает, а тем более не опровергает, опасения, высказанные в ходе этого исследования.

Национальные институты здравоохранения (NIH) отказываются финансировать исследования, которые могут поставить под сомнение давние (но научно не подтверждённые и не имеющие доказательств) заявления NIH и FDA о безопасности амальгам. В частности, NIH неосмотрительно отказался рассматривать воздействие ртути как причину болезни Альцгеймера (БА). По мнению многих, это делается для защиты интересов промышленности при разработке препарата для лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем бета-амилоида. Возможно, в ближайшем будущем, с помощью международных исследователей, болезнь Альцгеймера будет переименована в «ртутно-индуцированную деменцию».

б. Болезнь Паркинсона (БП)

Научные исследования выявили связь между ртутью и неврологическими заболеваниями. Эти исследования оправдывают необходимость избегать ненужного воздействия ртути. Например, одно эпидемиологическое исследование связывает системный уровень ртути с повышенным риском идиопатической болезни Паркинсона.^[45] Доктор Джон Перлман сообщил о случае, когда 50-летней пациентке удалили ртутно-серебряные пломбы, после чего у неё внезапно развились стойкие неврологические нарушения, которые в конечном итоге были диагностированы как болезнь Паркинсона. Пациентка оказалась прикована к инвалидному креслу.⁴⁵ Производители пломб из ртути и серебра предупреждают, что их удаление может быть опасным.

в. Рассеянный склероз (РС)

Рассеянный склероз (РС) впервые был выявлен в XIX веке, когда стали широко использоваться ртутно-серебряные пломбы. Неопубликованные отдельные данные свидетельствуют о том, что у значительного числа, но, безусловно, не у всех, пациентов с РС после удаления ртутно-серебряных пломб наступает спонтанная ремиссия или постепенное улучшение. К 19 году сорок два пациента с РС подали в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сообщения о побочных реакциях. Четыре из них были излечены, а у двадцати девяти состояние улучшилось. Имеются токсикологические данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с отравлением ртутью (из других источников, помимо пломб) и у пациентов с РС наблюдаются схожие симптомы. Энциклопедия охраны труда и техники безопасности описывает симптомы хронического отравления ртутью, в частности, следующим образом:

Поражение нервной системы может возникать с желудочно-кишечными симптомами или без них и может развиваться в соответствии с двумя основными клиническими картинами: (а) мелкий интенционный тремор, напоминающий тот, который встречается у людей, страдающих МЦ.

Наиболее часто встречающиеся симптомы напоминают симптомы, наблюдаемые у людей с рассеянным склерозом, за исключением отсутствия нистагма, а также различий в серологии и клиническом течении этих двух заболеваний.

В 1966 году Бааш на основании иногда тяжелых нейроаллергических реакций при акродинии (розовой болезни) и собственных наблюдений за неврологическими пациентами пришел к выводу, что рассеянный склероз является взрослой формой акродинии (розовой болезни) и нейроаллергической реакцией, в большинстве случаев вызванной ртутью из амальгамных пломб.^[46] Бааш подробно продемонстрировал, что данные, касающиеся географического и возрастного распределения, патологического развития и симптоматики рассеянного склероза, согласуются с тем, что амальгамы являются основной причиной заболевания. Он описал несколько конкретных случаев и сослался на текущие исследования, которые показали прекращение прогрессирования и улучшение состояния после удаления амальгамных пломб.

В очень подробном исследовании 1978 года Крэлиус выявил сильную корреляцию (P<0.001) между показателями смертности от рассеянного склероза и кариесом зубов.^[47] Полученные данные продемонстрировали маловероятность случайного характера этой корреляции. Многочисленные факторы, связанные с питанием, были исключены из числа способствующих причин.

Гипотеза, выдвинутая в 1983 году доктором медицины Т. Х. Инголлсом, предполагала, что медленное ретроградное просачивание ртути из корневых каналов или амальгамных пломб может привести к рассеянному склерозу в среднем возрасте.^[48] Он предположил наличие корреляции между односторонними симптомами рассеянного склероза и наличием на одной стороне зубов амальгамных пломб. Он также пересмотрел обширные эпидемиологические данные, демонстрирующие линейную корреляцию между показателями смертности от рассеянного склероза и количеством пораженных кариесом, отсутствующих и запломбированных зубов. Ингаллс предложил исследователям, изучающим причины рассеянного склероза, тщательно изучать стоматологические истории пациентов.^[49] Кроме того, гипотеза доктора Ингллса включала и другие факторы воздействия ртути в окружающей среде. В 1986 году он опубликовал данные, подтверждающие его гипотезу, которые наглядно демонстрируют эндемическую кластеризацию рассеянного склероза во времени и пространстве в течение 50-летнего периода, которая могла быть напрямую связана с воздействием ртути.^[50] В другом исследовании (Ahlrot-Westerlund 1987) было обнаружено, что у пациентов с рассеянным склерозом уровень ртути в спинномозговой жидкости в 8 раз превышал норму по сравнению с неврологически здоровыми людьми контрольной группы.^[51]

В исследовании 1990 года кафедра нейробиологии Орхусского университета (Дания) провела эксперимент, в котором трем верветкам были установлены окклюзионные пломбы из амальгамы, трем другим — имплантаты из амальгамы в верхнечелюстную кость, а три нелеченные обезьяны служили в качестве контроля, чтобы отследить возможное накопление ртути. Год спустя срезы тканей из разных органов были подвергнуты серебряной амплификации методом автометаллографии и проанализированы на уровнях светового и электронного микроскопа. Было обнаружено, что пломбы из амальгамы (всего 0.7–1.2 г) вызывают отложение ртути в следующих тканях: спинномозговые ганглии, передняя доля гипофиза, надпочечники, продолговатый мозг, печень, почки, легкие и кишечные лимфатические узлы. У обезьян с имплантатами из серебряной амальгамы в верхнечелюстную кость (всего 1–3 г) ртуть была обнаружена в тех же органах, за исключением печени, легких и кишечных лимфатических узлов. В органах трёх контрольных животных осадок не выпадал. Эти результаты убедительно подтверждают ранее выдвинутое предположение: зубные пломбы у приматов вызывают всасывание ртути, выделяющейся из амальгамных пломб, через лёгкие и кишечник, и что ртуть распределяется по большинству органов и в конечном итоге обнаруживается в центральной нервной системе. Исследование также показывает, что серебро, выделяющееся из корродирующей пломбы, не всасывается.^[52]

В исследовании 1998 года доктор Сваре и его коллеги проанализировали выдыхаемый воздух группы из 48 человек на содержание ртути, 40 из которых имели зубные пломбы из амальгамы, а восемь – нет, до и после жевания.⁵⁵Образцы выдыхаемого воздуха собирались в полиэтиленовые пакеты, и известное количество каждого из них закачивалось в детектор ртути для измерения. Результаты показали, что у участников с зубными амальгамами уровень ртути в выдыхаемом воздухе до жевания был выше, чем у участников без амальгам. После жевания этот уровень увеличивался в среднем в 15.6 раза у первой группы и оставался неизменным у второй. Таким образом, был сделан вывод, что на месте Амальгамированные зубные пломбы действительно могут повышать уровень ртути в выдыхаемом воздухе.

В статье, написанной в 1994 году доктором Сиблерудом из Rocky Mountain Research Institute, Inc., рассматривалась гипотеза о том, что ртуть из серебряных зубных пломб (амальгамы) может быть связана с рассеянным склерозом.^[53] В нем сравнивались показатели крови у пациентов с РС, которым удалили амальгамы, с пациентами с РС, у которых были амальгамы. У пациентов с РС с амальгамами были обнаружены значительно более низкие уровни эритроцитов, гемоглобина и гематокрита по сравнению с пациентами с РС, у которых была удалена амальгама. Уровень тироксина также был значительно ниже в группе с амальгамой, и у них были значительно более низкие уровни общего количества Т-лимфоцитов и супрессорных клеток Т-8 (CDS). В группе с амальгамой был значительно более высокий уровень азота мочевины крови и более низкий уровень сывороточного IgG. Уровень ртути в волосах был значительно выше у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой без РС. Анкета по состоянию здоровья показала, что у пациентов с РС с амальгамами было значительно больше (на 33.7%) обострений за последние двенадцать месяцев по сравнению с добровольцами с РС, у которых была удалена амальгама.

В статье, опубликованной Фондом MELISA в марте 2005 года, отмечалось, что рассеянный склероз вызван разрушением миелина – вещества, помогающего мозгу передавать сигналы организму. Частицы металла, попадающие в организм, могут связываться с этим миелином. У людей с повышенной чувствительностью эта связь между миелином и металлом подвергается атаке со стороны иммунной системы. В таких случаях прогрессирование рассеянного склероза можно остановить, удалив источник металла. Роль миелина – один из немногих фактов, по которым исследователи рассеянного склероза единодушны. Фонд MELISA разработал, по их мнению, прорыв в понимании рассеянного склероза: связь между аллергией на металлы и разрушением миелина.^[54] Они полагают, что им также удалось доказать, что эрозию миелина можно остановить, удалив источник аллергии. Реакции гиперчувствительности вызываются попаданием металлических частиц в организм человека с аллергией на данный металл. Эти частицы затем связываются с миелином, незначительно изменяя его белковую структуру. У людей с гиперчувствительностью новая структура (миелин плюс металлическая частица) ложно идентифицируется как чужеродный захватчик и подвергается атаке; это аутоиммунный ответ. Стрелки указывают на «миелиновые бляшки» в головном мозге, часто встречающиеся у пациентов с рассеянным склерозом. Такие бляшки могут быть результатом аллергии на металл. Фонд MELISA наблюдал частичное, а в некоторых случаях и полное выздоровление пациентов с рассеянным склерозом после удаления источника металла – часто зубных пломб.^[55]

Было доказано, что ртуть накапливается именно в тех областях нервной системы, которые являются источником наиболее выраженных клинических симптомов рассеянного склероза. В частности, мотонейроны накапливают ртути больше, чем сенсорные, и при рассеянном склерозе наблюдается преобладание двигательных симптомов над сенсорными. Хотя в этой области необходимы дополнительные исследования, полученные результаты свидетельствуют о том, что воздействие ртути, содержащейся в амальгамных пломбах, а также любое другое хроническое воздействие низкоактивной ртути, должно быть очень серьёзно рассмотрено, поскольку оно может играть роль в этиологии рассеянного склероза у таких пациентов и, скорее всего, является основной причиной большинства случаев рассеянного склероза. Генетическая изменчивость и индивидуальная способность к выведению ртути, вероятно, играют свою роль.^[56]

В заключение следует отметить, что причиной рассеянного склероза, вероятно, является множество факторов. Ртуть, безусловно, является одной из причин и, вероятно, основной причиной этого заболевания.

г. Боковой амиотрофический склероз (БАС)

БАС, более известный как болезнь Лу Герига, — ещё одно «идиопатическое» неврологическое расстройство. БАС был впервые выявлен через несколько лет после того, как стали широко использоваться ртутно-серебряные пломбы. Клиническая картина весьма интересна, если рассматривать её с учётом доказанной нейротоксичности ртути и потенциальной нейротоксичности ртутно-серебряных пломб, часто называемых амальгамой. Как и при рассеянном склерозе, у некоторых пациентов с БАС наблюдалось значительное улучшение состояния после удаления амальгамных пломб. У других же состояние не улучшилось, что может быть связано с неправильной техникой удаления, приведшей к высокому воздействию ртути во время процедуры, или с генетически обусловленной неспособностью организма выводить ртуть.^[57] Связь с воздействием ртути впервые была предложена Брауном в 1954 году.^.[58]

Исследование 1961 года, в котором изучались одиннадцать случаев хронического меркуриализма, вызванного употреблением хлеба, обработанного ртутьсодержащим фунгицидом, выявило неврологические симптомы, сходные с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), а некоторые из них более напоминали прогрессирующую мышечную атрофию. В статье сделан следующий вывод:

1. Во всех этих случаях действовал один и тот же причинный фактор, что позволяет предположить, что БАС и прогрессирующая мышечная атрофия являются нозологически идентичными.

2. БАС следует рассматривать не как самостоятельную болезнь, а как синдром различной этиологии.

3. Хронический меркуриализм является возможным этиологическим фактором БАС.«(выделено мной)»^[59]

Примечателен также отчёт Барбера от 1978 года. В нём речь идёт о двух работниках завода по производству оксида ртути, у которых развились ранее не существовавшие неврологические симптомы, напоминающие симптомы бокового амиотрофического склероза (БАС).^[60] Ещё у девятнадцати сотрудников внезапно развились признаки и симптомы, которые можно рассматривать как раннее начало симптомокомплекса ртутной интоксикации, который, вероятно, перешёл бы в синдром, подобный боковому амиотрофическому склерозу, если бы его развитие не было остановлено прекращением контакта с ртутью. Все симптомы, признаки и лабораторные показатели полностью нормализовались примерно через три месяца работы в безртутной рабочей среде.

В 1983 году в журнале Американской медицинской ассоциации был опубликован случай 54-летнего мужчины с симптомами, напоминающими БАС, после кратковременного, но интенсивного воздействия элементарной ртути, которое вскоре прошло, поскольку уровень ртути в его моче снизился.^[61] У этого мужчины, надышавшегося парами ртути во время «спасения жидкой ртути из промышленных термометров», развились симптомы, настолько похожие на симптомы БАС, что его неврологи поставили ему «предполагаемый диагноз БАС». Врачи мужчины подтвердили воздействие ртути анализом мочи «через несколько недель» после воздействия, который зафиксировал 99 микрограммов ртути на литр мочи — тревожно высокую концентрацию. Два месяца спустя мужчина почти полностью выздоровел. Его «неврологические показатели были совершенно нормальными». Анализ мочи показал, что уровень ртути в его организме снизился до 29 микрограммов, что все еще значительно выше нормы в 4–5 микрограммов на литр. А «несколько недель спустя» уровень ртути в его организме упал до 8 микрограммов.

В 1989 году в Японии было проведено исследование среди пациентов с БАС, проживающих вблизи крупнейшего в Японии ртутного рудника. В ходе исследования у пациентов с БАС уровень ртути был выше, чем в контрольной группе. Вслед за этим в 1990 году было проведено исследование, в котором с помощью нейтронно-активированного анализа сравнивалось содержание ртути и селена в волосах тринадцати (13) пациентов с БАС. В результате был сделан вывод о том, что ртуть с низким содержанием селена может быть одним из факторов окружающей среды.^[62]

Существуют и другие исследования, указывающие на связь между ртутью и БАС – описание случая, описывающего выздоровление от БАС после удаления пломб из ртути/серебра,^[63] и еще один случай БАС, развившегося после случайной инъекции ртути.^[64] Исследование, проведённое в США в 1990 году, также включало нейтронно-активированный анализ головного мозга, спинного мозга, клеток крови, сыворотки крови и ногтей пациентов с БАС в сравнении с контрольной группой. Был обнаружен дисбаланс ряда микроэлементов и микроэлементов в тканях пациентов с БАС, а также более обширные изменения концентрации ртути. Авторы предупредили, что колебания концентрации ртути не обязательно указывают на активную токсичность, поскольку они могут лишь отражать увеличение пула детоксицированной ртути или, возможно, маркировку определённого клеточного лиганда ртутью при БАС.^[65]

В отличие от рассеянного склероза, в FDA поступает не так много сообщений о побочных реакциях, связанных с БАС и удалением ртутно-серебряных пломб. Важно отметить, что есть люди с БАС, у которых никогда не устанавливались ртутно-серебряные пломбы. Таким образом, хотя ртуть может быть одной из причин БАС, как следует из вышесказанного, она, безусловно, не единственная.

Несмотря на эти весомые доказательства связи БАС и ртути, Национальные институты здравоохранения отказались финансировать дальнейшие исследования ртути как возможной причины этого трагического заболевания, которое ежегодно делает инвалидами и — обычно в течение двух-пяти лет — убивает пять тысяч человек.

е. Тяжелый аутизм

Эпидемиологическое исследование, проведенное в 2009 году, четко связывает пренатальное воздействие ртути из амальгамированных зубных пломб матери со значительным повышением частоты случаев тяжелого аутизма.^[66] Заявляя о безопасности для человеческого плода на основании минимальных данных, полученных на животных, FDA по непонятной причине не может объяснить, как это важное исследование ускользнуло от внимания FDA.

Холмс, и др. (2003) обнаружили, что матери в группе аутистов подвергались значительно более высокому воздействию ртути через инъекции иммуноглобулина Rho D и амальгамные пломбы, чем матери в контрольной группе. В группе аутистов уровень ртути в волосах значительно различался у детей с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью аутизма, со средним групповым уровнем 0.79, 0.46 и 0.21 ppm соответственно. Уровень ртути в волосах в контрольной группе достоверно коррелировал с количеством амальгамных пломб у матерей, потреблением ими рыбы, а также воздействием ртути через детские вакцины, чего не наблюдалось в группе аутистов. Характер выделения ртути с волос у младенцев с аутизмом был значительно снижен по сравнению с контрольной группой. Эти данные ставят под сомнение эффективность традиционного анализа волос как показателя общего воздействия ртути в подгруппе населения. В свете биологической обоснованности роли ртути в нарушениях нейроразвития, данное исследование позволяет глубже понять один из возможных механизмов, посредством которого раннее воздействие ртути может повышать риск развития аутизма.Смотрите также, Mutter J, Ртуть и аутизм: Ответ на письмо KE против Muhlendahl, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) («Эффективное выведение ртути приведет к повышению уровня ртути в волосах, крови и моче у населения, подвергающегося постоянному, хроническому, низкому воздействию ртути. Проблема возникает, когда те, у кого ртуть не выводится эффективно, подвергаются воздействию большой дозы, например, младенцы, уже подвергавшиеся воздействию ртути во время беременности и которым в день рождения дополнительно была сделана прививка от гепатита B, содержащая тимеросал. Агентство по охране окружающей среды США установило стандарт воздействия безопасного уровня потребляемой метилртути в размере 0.1 мг/кг массы тела. При использовании этого уровня безопасности новорожденный должен был бы весить 125 кг, чтобы безопасно перенести такое воздействие».); Haley B., Токсичность ртути: генетическая восприимчивость и синергетические эффекты, Медицинская правда 2 (2005)

535-542 535 («Эти данные на рисунке 2 показывают, что у нормальных детей уровень ртути в волосах при рождении коррелирует с количеством амальгамных пломб у родной матери; тогда как, в резком контрасте, у аутичных детей уровень ртути в волосах при рождении исключительно низкий, независимо от количества амальгамных пломб у родной матери. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что аутичные дети представляют собой подгруппу населения, которая неэффективно выводит ртуть из своих клеток».)]

е. Неблагоприятное воздействие на функцию почек

Теперь мы знаем, что ртуть концентрируется в почках, и экспериментальные данные показывают, что она может подавлять функцию почек.^[67] Распределение ртути, полученной из зубной амальгамы, в почках было продемонстрировано Ханом. и другие^[68] В этом эксперименте органом, который накопил наибольшее количество ртути после установки амальгамы, оказались почки.

Учёные приходят к выводу, что амальгама для зубных пломб не подходит в качестве пломбировочного материала из-за её воздействия на почки. «С точки зрения нефротоксичности амальгама не подходит в качестве пломбировочного материала, поскольку может вызывать отравление ртутью. В этих условиях возможно повреждение почек, которое можно оценить по уровню экскреции с мочой альбумина, НАГ и гамма-ГТ».^[69] Дополнительные исследования показали, что всего через шестьдесят дней после имплантации пломб из ртути/серебра ухудшается способность овец выводить инулин, что является показателем функции почек.^[70]

Критики исследований на овцах утверждали, что овцы слишком много жуют. Аналогичные исследования были проведены на приматах (обезьянах), которых кормили два раза в день, и наблюдалась та же картина распределения ртути.^[71] Исследования на животных демонстрируют воздействие паров ртути и аутоиммунные заболевания.^[72] Одно из таких исследований показало, что серебряная амальгама и серебряный сплав, имплантированные в физиологическую среду брюшной полости, выделяют достаточное количество металлов, чтобы оказать неблагоприятное воздействие на иммунную систему.^[73]

г. Потеря слуха

Было изучено влияние амальгамных зубных пломб на слуховые пороги. Значимой корреляции (p>0.05) между данными композитного (не амальгамного) пломбирования или сверления и слуховыми порогами обнаружено не было. Однако наблюдалась значимая положительная линейная корреляция между амальгамными пломбами и слуховыми порогами на частотах 8, 11.2, 12.5, 14 и 16 кГц. Самая сильная связь (r=0.587, n=39, p<001, r(2)=0.345) наблюдалась на частоте 14 кГц, где каждая дополнительная амальгамная пломба была связана со снижением слухового порога на 2.4 дБ (95% доверительный интервал [ДИ], 1.3–3.5 дБ).^[74]

h. Аллергия на ртуть

В Федеральном реестре, том 52(155):30089, 12 августа 1987 года, FDA изменило классификацию стоматологической ртути, составляющей части ртутных пломб, с предлагаемого класса II на класс I, заявив, что «… предупреждения в соответствии с положениями о неправильном брендировании (21 USC 352) общих мер контроля закона будут предупреждать стоматологов о редком риске аллергических реакций у пациентов и риске токсичности для специалистов в области стоматологии». Придя к выводу, что риск аллергической реакции был «редким», FDA опиралось на три (3) отчета о случаях, игнорируя несколько других научных исследований, явно соответствующих критериям, изложенным в 21 CFR 860.3, 860.7 для обоснованных научных доказательств.

Оценка FDA о том, что риск аллергической реакции «редок», не подтверждена документально и ненаучна. Фактически, согласно научной литературе, от 3.8% до 38.7% людей, использующих амальгамные пломбы, страдают аллергией на ртуть.^[75] Эти исследования представляют убедительные доказательства того, что аллергия и/или повышенная чувствительность к ртути чрезвычайно распространены.

i. Другие побочные эффекты

Исследования связывают ртуть, содержащуюся в пломбах, с заболеваниями пародонта, воспалением и потерей костной массы. Кроме того, исследования связывают ртуть с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ИДКМП). У пациентов с этим заболеванием может произойти остановка сердца в раннем возрасте. Содержание ртути в их сердцах в 22,000 XNUMX раз выше, чем в сердцах, перенесших вторичную сердечную дисфункцию.^[76]

Снапп и др. В 1981 году он осторожно удалил ртутно-серебряные имплантаты, и у подопытных наблюдалось резкое снижение уровня ртути в крови на 90%.^[77] Единственный логичный вывод заключается в том, что их ртутно-серебряные имплантаты существенно способствовали повышению уровня ртути в их крови. и др. обнаружили резкое снижение уровня ртути в крови, в то время как в другом подобном исследовании Молин, и другие обнаружили резкий рост, за которым последовало медленное снижение уровня ртути в крови в течение следующих 12 месяцев до 50% от исходного уровня.^[78] Авторы петиции раскритиковали небрежный подход к удалению ртути в Молин исследование с соавторами, поэтому она повторила исследование, используя улучшенные и соответствующие методы, подтвердив более ранние выводы Снэппа.^[79]

Другие неблагоприятные последствия для здоровья, связанные с воздействием ртути, хорошо документированы. Профессор Мэттс Берлин, ведущий эксперт Всемирной организации здравоохранения по рискам, связанным с ртутью, недавно пришёл к следующему выводу: «Что касается риска задержки развития мозга, то с научной точки зрения и по стандартам медицинской помощи амальгамные пломбы детям и женщинам фертильного возраста недопустимы».

Более того, нет сомнений в том, что имплантация ртути в зубы приводит к потере костной массы, вызывает воспаление и разрушение пародонта.^[80] Таким образом, еще в 1976 году стало очевидно, что наличие ртутной амальгамы в зубных пломбах приводит к хроническому воспалению и кровотечению в прилегающих к ним тканях десны; другими словами, на месте амальгама вызывала хронический гингивит.^[81]

В 1984 году, в год проведения семинара NIDR/ADA, Фишер и другиесообщили, что на участках с амальгамой потеря альвеолярной кости была очень выраженной и статистически значимой по сравнению с контрольными участками без амальгамы.^[82] Иными словами, на месте Амальгама вызывает хронический пародонтит. Заболевания пародонта являются основной причиной потери зубов у двух третей взрослых в США, и ртуть, содержащаяся в зубных пломбах, вносит существенный вклад в развитие этого распространённого заболевания.

В 1995 году в престижном научном издании FASEB Journal была опубликована важная обзорная статья, обобщающая некоторые научные данные, касающиеся стоматологической амальгамы. Авторы подробно изложили научные данные и выводы из множества рецензируемых статей, документирующих пагубное воздействие паров ртути на иммунную, почечную, репродуктивную и центральную нервную системы. Авторы отметили, что «данные исследований не подтверждают идею безопасности амальгамы».

В своем заключении авторы предупредили, что:

Совокупные результаты многочисленных исследований, проведенных за последнее десятилетие, наглядно демонстрируют, что постоянное высвобождение ртути из амальгамных пломб для зубов вносит основной вклад в накопление ртути в организме. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амальгама ртути может вызывать патофизиологию клеток или органов. По крайней мере, традиционная стоматологическая парадигма, согласно которой амальгама является химически стабильным материалом для пломбирования зубов и что высвобождение ртути из этого материала незначительно, не имеет под собой оснований. Один из авторитетных стоматологов утверждает, что в настоящее время существуют материалы, являющиеся подходящей альтернативой ртутным пломбам. Похоже, что стоматологии пора переходить на композитные (полимерные и керамические) альтернативы и отказаться от алхимии металлов, дарованной ей в менее просвещенную эпоху. Хотя экспериментальные данные, полученные на людях, в настоящее время неполны, представленные здесь результаты последних медицинских исследований решительно противоречат необоснованным мнениям, высказанным различными стоматологическими ассоциациями и связанными с ними отраслевыми организациями, которые дают стоматологическому персоналу и их пациентам гарантии безопасности амальгамы, не предоставляя при этом надежных научных данных, включая доказательства на животных, клетках и молекулах, в поддержку своих заявлений.^[83]

11. Амальгама — это имплантат, который должен соответствовать классу III.

а. Мандат Конгресса по классификации медицинских и стоматологических имплантатов

Поправки к закону о медицинских и стоматологических устройствах 1976 года, 21 USC §§ 360c, и далее, потребовать от FDA классифицировать стоматологические и медицинские изделия следующим образом:

(C) В случае устройства, которое было передано в комиссию в соответствии с пунктом (1), и которое –

(I) предназначен для имплантации в тело человека или предполагается или представляется как предназначенный для использования в целях поддержки или сохранения человеческой жизни, и

(ii)(I) был введен или передан для введения в межгосударственную торговлю для коммерческого распространения до 28 мая 1976 года, или

(II) относится к типу устройств, который был представлен или поставлен до указанной даты, и по существу эквивалентен другому устройству того же типа, такая комиссия должна рекомендовать Министру классифицировать устройство по классу III, если только комиссия не определит, что классификация устройства по такому классу не является необходимой для обеспечения разумных гарантий его безопасности и эффективности. Если комиссия не рекомендует классифицировать такое устройство по классу III, она должна в своей рекомендации Министру по классификации устройства указать причины, по которым она не рекомендует классификацию устройства по такому классу.

Амальгама является имплантатом в организме человека и в соответствии с законодательством должна быть отнесена к III классу.

б. FDA признает, что амальгама для пломбирования зубов является «имплантатом»

До 4 августа 2009 года амальгама для зубных пломб не была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Уведомления FDA об одобрении нет, форма 510K отсутствует, и амальгама для зубных пломб не классифицирована в Федеральном реестре.

В 1976 году Конгресс поручил FDA оценить все медицинские (включая стоматологические) устройства, предназначенные для использования человеком, и классифицировать их в соответствии с их безопасностью и эффективностью. [41 FR 34099, 12 августа 1976 г.] По сей день «стоматологическая амальгама» не включена в список принятых и классифицированных стоматологических устройств, хотя она и является наиболее широко используемым из всех стоматологических устройств.

Отдел стоматологических устройств FDA классифицировал «стоматологическую ртуть» как устройство класса I, косвенно заключив, что этот материал безопасен и эффективен в качестве стоматологического устройства. [52 FR 30082-30108, 12 августа 1987 г.] Однако впоследствии FDA постановило, что ртуть не является «общепризнанно безопасной» (GRAS). [63 FR 19799-19802, 22 апреля 1998 г.]

Дентальная амальгама, используемая в качестве пломбировочного материала и помещаемая в живую ткань человеческого тела, является медицинским/стоматологическим изделием, подлежащим классификации в соответствии с действующим законодательством. По определению, она должна быть классифицирована как имплантат и автоматически отнесена к Классу III, требующему научного доказательства безопасности [43 FR 32988, 28 июля 1978 г.]. FDA определяет «имплантат» как «устройство, помещаемое в хирургически или естественно сформированную полость человеческого тела. В рамках настоящей части устройство считается имплантатом только в том случае, если оно предназначено для непрерывного использования в течение 30 дней или более, если комиссар не примет иного решения в целях защиты здоровья человека» [43 FR 32994, 28 июля 1978 г.].

В 1978 году Комиссия по стоматологическим изделиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) запросила исключить амальгаму для зубных пломб из определения «имплантат» в Правилах FDA [42 FR 46035, 13 сентября 1977 г.]. Комиссар FDA отклонил эту просьбу и постановил, что пломбы на основе ртути являются имплантатами. [43 FR 32988, 28,1978 июля XNUMX г.]

c. Ртутная амальгама должна быть классифицирована по классу III.

Правила FDA гласят: «Хотя ни одно устройство не может быть адекватно отнесено к Классу I или Классу II без наличия достаточных данных и информации, подтверждающих его безопасность и эффективность, устройство, для которого имеются такие данные и информация, может, тем не менее, потребовать регулирования по Классу III из-за проблем общественного здравоохранения, связанных с его использованием» [42 FR 46030, 13 сентября 1977 г.]. Проблемы общественного здравоохранения неоднократно высказывались, но в конечном итоге были проигнорированы FDA. Научному сообществу давно известно, что ртуть является высокотоксичным тяжёлым металлом, и многие видные учёные рекомендовали прекратить использование ртутных пломб в качестве материала для реставрации зубов.

20 февраля 2002 года FDA объявило о проекте правила под названием: «Стоматологические изделия: классификация инкапсулированного сплава амальгамы и стоматологической ртути и реклассификация стоматологической ртути; выпуск специальных мер контроля для сплава амальгамы». Заявленное намерение FDA состояло в том, чтобы реклассифицировать стоматологическую ртуть во II класс и признать «капсулу», содержащую с одной стороны стоматологическую ртуть, а с другой – амальгамный сплав, «безопасным и эффективным» стоматологическим изделием. Однако 21 USC §360c, а также собственное положение агентства 21 CFR §860.93 требуют, чтобы стоматологическая амальгама была отнесена к III классу. Для классификации по любому другому классу Комиссия по стоматологическим изделиям должна подать полное заявление с обоснованием такой классификации, включая «подтверждающую документацию и данные, удовлетворяющие требованиям раздела 860.7» 21 CFR §860.93(b). Это положение гласит следующее:

(a) Классификационная комиссия рекомендует отнести любой имплантат или устройство жизнеобеспечения к классу III, за исключением случаев, когда комиссия определит, что такая классификация не является необходимой для обеспечения разумных гарантий безопасности и эффективности устройства. Если комиссия рекомендует отнести такое устройство к классу, отличному от класса III, она должна указать в своей рекомендации причины этого решения, а также ссылки на подтверждающую документацию и данные, удовлетворяющие требованиям § 860.7, и указать риски для здоровья, если таковые имеются, связанные с данным устройством.

(b) Комиссар классифицирует имплантат или устройство жизнеобеспечения или жизнеобеспечения по классу III, за исключением случаев, когда Комиссар определит, что такая классификация не является необходимой для обеспечения разумных гарантий безопасности и эффективности устройства. Если Комиссар предлагает классифицировать или переклассифицировать такое устройство в класс, отличный от класса III, постановление или приказ, осуществляющие такую классификацию или переклассификацию, должны сопровождаться полным изложением причин такого решения. Изложение причин неклассификации или сохранения устройства в классе III может быть оформлено в форме согласия с обоснованиями рекомендации классификационной комиссии вместе с подтверждающей документацией и данными, удовлетворяющими требованиям § 860.7, а также с указанием рисков для здоровья, если таковые имеются, представляемых данным устройством.

В сентябре 2006 года состоялось заседание Группы экспертов по стоматологическим препаратам и Консультативного комитета по препаратам для лечения периферических и центральных нервных систем, на котором обсуждались следующие вопросы: в частности, Следует ли считать выводы, изложенные в заявлении FDA о позиции по амальгаме («Белая книга»), «обоснованными». Объединенные комиссии отклонили утверждение FDA о том, что использование стоматологической амальгамы можно считать безопасным. Очевидно, что не существует никаких административных записей, на основании которых Комиссар FDA или Комиссия по стоматологическим изделиям могли бы обоснованно заключить о наличии убедительных и обоснованных гарантий безопасности ртутных пломб. Следовательно, капсулы с амальгамой следует отнести к классу III.

Все или почти все приведенные здесь ссылки были представлены вместе с петицией гражданина, поданной IAOMT и DAMS INC. 28 июля 2025 г.

F. Сертификация:

Нижеподписавшийся удостоверяет, что, насколько ему известно и по его убеждению, настоящая петиция содержит всю информацию и мнения, на которых она основана, а также что она содержит репрезентативные данные и информацию, известные заявителю, которые неблагоприятны для петиции.

______________________________________

Джеймс М. Лав

ТИТУС ХИЛЛИС РЕЙНОЛЬДС ЛЮБОВЬ, ПК

1. Г. М. Ричардсон и др., «Воздействие ртути и риски, связанные с амальгамой для зубных пломб, среди населения США после 2000 г.» Научная Общая Окружающая Среда 409 (сентябрь 2011 г.): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
2. Гай Тобиас и др., «Проценты выживаемости амальгамных и композитных реставраций на основе реальных баз данных больших данных в эпоху ограниченного использования ртути в стоматологии», Биоинженерия (Базель, Швейцария) 11, № 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
3. Ф. Стенхёйзен и С. Дж. Уилсон, «Разработка и применение обновленной модели геопространственного распределения для построения сетки глобальных выбросов ртути в 2015 году», Атмосферной среды 211 (август 2019 г.): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
4. «Руководство и стандарты по ограничению сброса сточных вод для стоматологической категории», Федеральный реестр, 14 июня 2017 г., https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
5. Ассоциация столичных канализационных агентств (AMSA), «Заключительный отчет по оценке программы контроля источников ртути и предотвращения загрязнения (DCN DA00006)», 2002 г., http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
6. Агентство по охране окружающей среды США, «Документ по технико-экономической разработке окончательных рекомендаций и стандартов по ограничению сбросов для стоматологической категории», 2016 г., https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
7. Л.Д. Хайландер и др., «Высокие выбросы ртути из стоматологических клиник, несмотря на сепараторы амальгамы», Научная Общая Окружающая Среда 362 (июнь 2006 г.): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
8. Федеральный регистр, «Руководство и стандарты по ограничению сбросов сточных вод для стоматологической категории». ↑
9. Ричардсон и др., «Воздействие ртути и риски, связанные с амальгамой для зубных пломб, среди населения США после 2000 года». ↑
10. Ларс Баррегард и др., «Влияние амальгамы на почки у детей: исследование амальгамы у детей Новой Англии», Экологические перспективы здоровья 116, № 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
11. Агентство по охране окружающей среды США, Ртуть, элементарная; CASRN 7439-97-6 (nd), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
12. FDA, «Список приоритетов, учитывающих предпочтения пациентов; Создание публичного реестра; Запрос комментариев», май 2019 г., https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
13. FDA-2019-N-3767, «Regulations.Gov – Уведомительный документ», 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
14. Ларс Бьёркман и др., «Перинатальная смертность и воздействие амальгамных пломб во время беременности в популяционной когорте MoBa», PloS One 13, № 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
15. Марсело В. Б. Араужо и др., «Амальгама: влияние на здоровье полости рта и окружающую среду должно быть подкреплено наукой», Журнал Американской стоматологической ассоциации (1939) 150, № 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
16. Богатый дантист, Устанавливает ли ваша стоматологическая клиника пломбы из амальгамы?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
17. Э. Бахурджи и др., «Взгляд стоматологов на стоматологическую амальгаму: текущее применение и будущее направление», J Общественное здравоохранение Дент 77 (июнь 2017 г.): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
18. «Право и юридическое определение доктрины ученого-посредника | USLegal, Inc.», дата обращения: 13 июля 2025 г., https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
19. Г Марк Ричардсон, ОЦЕНКА ВОЗДЕЙСТВИЯ РТУТИ И РИСКОВ ОТ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ АМАЛЬГАМЫ, 1995. ↑
20. Д.А. Гейер и М.Р. Гейер, «Демократические пломбы и пределы безопасности паров ртути для взрослых американцев», Человеческая и экспериментальная токсикология 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
21. Дэн Р. Лакс, «Оценка хронического воздействия ртути на население США, Национальное обследование здоровья и питания, 1999–2006 гг.», Биометаллы: международный журнал о роли ионов металлов в биологии, биохимии и медицине 22, № 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
22. Г. Марк Ричардсон и др., «Пары ртути (Hg(0)): сохраняющиеся токсикологические неопределенности и установление канадского контрольного уровня воздействия», Нормативная токсикология и фармакология: RTP 53, № 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
23. Розмари Касторина и Трейси Дж. Вудрафф, «Оценка потенциальных уровней риска, связанных с контрольными значениями Агентства по охране окружающей среды США». Экологические перспективы здоровья 111, № 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
24. Ричардсон и др., «Пары ртути (Hg(0)»). ↑
25. Джек Шуберт и др., «Комбинированные эффекты в токсикологии — быстрая систематическая процедура тестирования: кадмий, ртуть и свинец», Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды 4, нет. 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
26. WD Ehmann и др., «Микроэлементы головного мозга при болезни Альцгеймера», Нейротоксикология 7, нет. 1 (1986): 195-206. ↑
27. CM Томпсон и др., «Региональные исследования микроэлементов мозга при болезни Альцгеймера», Нейротоксикология 9, нет. 1 (1988): 1-7. ↑
28. Д. Венструп и др., «Дисбаланс микроэлементов в изолированных субклеточных фракциях мозга при болезни Альцгеймера», Исследование мозга 533, № 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-p. ↑
29. SR Saxe и др., «Амальгама для зубных пломб и когнитивные функции у пожилых женщин: результаты исследования монахинь», Журнал Американской стоматологической ассоциации (1939) 126, № 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
30. Бойд Э. Хейли, Связь токсического воздействия ртути с обострением заболевания, классифицируемого как болезнь Альцгеймера, 2007. ↑
31. CC Leong и др., «Ретроградная дегенерация структурной целостности мембраны нейритов конусов роста нервов после воздействия ртути in vitro», Neuroreport 12, № 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
32. Дж. К. Пендерграсс и др., «Вдыхание паров ртути ингибирует связывание ГТФ с тубулином в мозге крысы: сходство с молекулярным поражением мозга при болезни Альцгеймера», Нейротоксикология 18, нет. 2 (1997): 315-24. ↑
33. Хейли, Связь токсического воздействия ртути с обострением заболевания, классифицируемого как болезнь Альцгеймера. ↑
34. Дж. К. Брейтнер и др., «Болезнь Альцгеймера в реестре стареющих ветеранов-близнецов Национальной академии наук и Национального исследовательского совета. III. Выявление случаев, результаты лонгитюдного исследования и наблюдения за соответствием близнецов». Архив Неврологии 52, № 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
35. Дж. Т. Эли, «Болезнь Альцгеймера, вызванная ртутью: рост заболеваемости?» Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии 67, № 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
36. Йоахим Муттер и др., «Болезнь Альцгеймера: ртуть как патогенный фактор и аполипопротеин E как модератор», Нейроэндокринологические письма 25, нет. 5 (2004): 331-39. ↑
37. Аллен Д. Роузес и Энн М. Сондерс, «Генотипирование аполипопротеина E как вспомогательный метод диагностики болезни Альцгеймера», Международная Psychogeriatrics 9 (декабрь 1997 г.): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
38. Д.А. Брауэр и др., «Клиническая химия распространенных изоформ аполипопротеина E», Журнал хроматографии. Б, Биомедицинские приложения 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
39. Майкл Э. Годфри и др., «Генотипирование аполипопротеина E как потенциального биомаркера нейротоксичности ртути», Журнал болезни Альцгеймера: JAD 5, № 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
40. Дж. К. Пендерграсс и Хейли. BE, Ингибирование ртутью взаимодействий тубулина и гуанозин-5'-трифосфата в мозге: сходство с наблюдениями за мозгом при болезни Альцгеймера, т. 34, Ионы металлов в биологических системах (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
41. Годфри и др., «Генотипирование аполипопротеина E как потенциального биомаркера нейротоксичности ртути». ↑
42. Дамиан П. Войчик и др., «Ртутная интоксикация, проявляющаяся хронической усталостью, ухудшением памяти и депрессией: диагностика, лечение, восприимчивость и результаты в условиях общей врачебной практики Новой Зеландии (1994–2006 гг.)», Нейроэндокринологические письма 27, нет. 4 (2006): 415-23. ↑
43. Сабиха Хатун и др., «Аберрантное взаимодействие гуанозинтрифосфата и бета-тубулина при болезни Альцгеймера», Анналы неврологии 26, № 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
44. Э. Ф. Дур и др., «Комплекс HgEDTA ингибирует взаимодействие ГТФ с E-сайтом бета-тубулина мозга», Токсикология и прикладная фармакология 122, № 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Ehmann et al., «Микроэлементы в мозге при болезни Альцгеймера»; Thompson et al., «Региональные исследования микроэлементов в мозге при болезни Альцгеймера»; DE Vance et al., «Дисбаланс микроэлементов в волосах и ногтях у пациентов с болезнью Альцгеймера», Нейротоксикология 9, № 2 (1988): 197–208; Венструп и др., «Дисбаланс микроэлементов в изолированных субклеточных фракциях мозга при болезни Альцгеймера»; Муттер и др., «Болезнь Альцгеймера»; JTA Ely и др., «Ртуть в моче при микромеркуриализме: бимодальное распределение и диагностические аспекты», Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии 63, № 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Бойд Э. Хейли, Токсичность ртути: генетическая восприимчивость и синергетические эффекты, 2, № 2 (2005): 535–42; Дж. Муттер и Ф. Д. Дашнер, «Комментарий к статье Готвальда и др.: «Болезнь амальгамы» – отравление, аллергия или психическое расстройство? Int. J. Hyg. Environ. Health 204, 223–229 (2001)», Международный журнал гигиены и гигиены окружающей среды 206, № 1 (2003): 69–70; ответ автора 71–73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; G. Olivieri и др., «Ртуть вызывает цитотоксичность клеток и окислительный стресс, а также увеличивает секрецию бета-амилоида и фосфорилирование тау в клетках нейробластомы SHSY5Y», Журнал нейрохимии 74, № 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; G. Olivieri и др., «Влияние бета-эстрадиола на клетки нейробластомы SHSY5Y во время окислительного стресса, вызванного тяжелыми металлами, нейротоксичности и секреции бета-амилоида», неврология 113, № 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Йоахим Муттер и др., «Комментарии к статье «Токсикология ртути и её химических соединений» Кларксона и Магоса (2006)», Критические обзоры в токсикологии 37, № 6 (2007): 537–49; обсуждение 551–552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Wojcik и др., «Токсичность ртути, проявляющаяся в виде хронической усталости, ухудшения памяти и депрессии»; Pendergrass и др., «Вдыхание паров ртути ингибирует связывание ГТФ с тубулином в мозге крыс»; S. David и др., «Аномальные свойства креатинкиназы в мозге при болезни Альцгеймера: корреляция сниженной активности фермента и фотомаркировки активного центра с аномальным разделением цитозоля и мембраны», Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга 54, № 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; C. Hock и др., «Повышенный уровень ртути в крови у пациентов с болезнью Альцгеймера», Журнал нейронной передачи (Вена, Австрия: 1996) 105, № 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Эли, «Болезнь Альцгеймера, вызванная ртутью». ↑
45. CH Ngim и G. Devathasan, «Эпидемиологическое исследование связи между уровнем ртути в организме и идиопатической болезнью Паркинсона», Neuroepidemiology 8 (1989): 128 – 41. ↑
46. Э. Бааш, «[Теоретические соображения об этиологии рассеянного склероза. Является ли рассеянный склероз аллергией на ртуть?]» Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Archives Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, нет. 1 (1966): 1-19. ↑
47. В. Краелиус, «Сравнительная эпидемиология рассеянного склероза и кариеса зубов». Журнал эпидемиологии и общественного здоровья 32, № 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
48. Т. Х. Ингаллс, «Эпидемиология, этиология и профилактика рассеянного склероза. Гипотезы и факты», Американский журнал судебной медицины и патологии 4, № 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
49. Ингаллс, Т.Х., «Провоцирующие факторы рассеянного склероза», Ланцет 160 (1986). ↑
50. Т. Х. Ингаллс, «Эндемическая кластеризация рассеянного склероза во времени и пространстве, 1934–1984. Подтверждение гипотезы», Американский журнал судебной медицины и патологии 7, № 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
51. Альрот-Вестерлунд, Б., «Рассеянный склероз и ртуть в спинномозговой жидкости», 1987, 17–21. ↑
52. Лешек Дж. Хан и др., «Визуализация распределения ртути, выделяемой из зубных пломб, в тканях обезьян по всему телу», Журнал FASEB 4, № 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
53. Роберт Л. Сиблеруд и Элдон Кинхольц, «Доказательства того, что ртуть из серебряных зубных пломб может быть этиологическим фактором рассеянного склероза», Наука Общей Окружающей среды 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
54. Дженни Стейскал и Вера Д.М. Стейскал, «Роль металлов в аутоиммунитете и связь с нейроэндокринологией», Нейроэндокринология Письма, 1999. ↑
55. Вера Стейскал и др., «Диагностика и лечение побочных эффектов, вызванных металлами», Нейроэндокринологические письма 27 Suppl 1 (декабрь 2006 г.): 7–16; Вера Стейскал и др., «Воспаление, вызванное металлами, вызывает фибромиалгию у пациентов с аллергией на металлы», Нейроэндокринологические письма 34, нет. 6 (2013): 559-65. ↑
56. Эли и др., «Ртуть в моче при микромеркуриализме». ↑
57. К.Г. Хомм и др., «Новая наука бросает вызов старому представлению о безопасности ртутной амальгамы для зубных пломб». Биометаллы 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
58. И.А. Браун, «Хронический меркуриализм; причина клинического синдрома бокового амиотрофического склероза», Архивы неврологии и психиатрии Американской медицинской ассоциации 72, нет. 6 (1954): 674-81. ↑
59. А.Д. Кантарджян, «Синдром, клинически напоминающий боковой амиотрофический склероз вследствие хронического меркуриализма», неврология 11 (июль 1961 г.): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
60. TE Barber, «Интоксикация неорганической ртутью, напоминающая боковой амиотрофический склероз», Журнал профессиональной медицины: официальное издание Ассоциации производственной медицины 20, нет. 10 (1978): 667-69. ↑
61. CR Adams и др., «Интоксикация ртутью, симулирующая боковой амиотрофический склероз», JAMA 250, нет. 5 (1983): 642-43. ↑
62. Y. Mano et al., «[Боковой амиотрофический склероз и ртуть – предварительный отчет]», Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология 30, нет. 11 (1990): 1275-77. ↑
63. О. Редхе и Дж. Плева, «Выздоровление от бокового амиотрофического склероза и аллергии после удаления зубных амальгамных пломб», Международный журнал риска и безопасности в медицине 4, № 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
64. С. Шварц и др., «Боковой амиотрофический склероз после случайной инъекции ртути», Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии 60, № 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
65. СС Кхаре и др., «Дисбаланс микроэлементов при боковом амиотрофическом склерозе», Нейротоксикология 11, нет. 3 (1990): 521-32. ↑
66. Дэвид Гейер и др., «Проспективное исследование пренатального воздействия ртути из амальгамированных зубных пломб матери и тяжести аутизма», Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, № 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
67. Н.Д. Бойд и др., «Ртуть из серебряных пломб нарушает функцию почек овец», Американский журнал физиологии 261, № 4 Ч. 2 (1991): R1010-1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
68. Л. Дж. Хан и др., «Серебряные пломбы: источник воздействия ртути, выявленный с помощью сканирования всего тела и анализа тканей», FASEB Journal: Официальная публикация Федерации американских обществ по экспериментальной биологии 3, № 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
69. Ваэль Л. Мортада и др., «Ртуть при реставрации зубов: есть ли риск нефротоксичности?» Журнал нефрологии 15, нет. 2 (2002): 171-76. ↑
70. Бойд и др., «Ртуть из серебряных пломб нарушает функцию почек у овец». ↑
71. Хан и др., «Визуализация распределения ртути, высвобождаемой из зубных пломб, в тканях обезьян». ↑
72. К. Варфвинге и др., «Системный аутоиммунитет, вызванный воздействием паров ртути у генетически восприимчивых мышей: исследования зависимости реакции от дозы», Токсикология и прикладная фармакология 132, № 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
73. Пер Халтман и др., «Неблагоприятные иммунологические эффекты и аутоиммунитет, вызванные амальгамой и сплавом для зубных пломб у мышей», Журнал FASEB 8, № 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
74. Джанет А. Ротвелл и Пол Дж. Бойд, «Амальгамные зубные пломбы и потеря слуха», Международный журнал аудиологии 47, № 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
75. Томио Мори и др., «Положительный результат патч-теста на ртуть, возможно, из-за воздействия амальгамы», Гигиена окружающей среды и профилактическая медицина 12, № 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; EG Miller и др., «Распространённость гиперчувствительности к ртути среди студентов-стоматологов», Журнал ортопедической стоматологии 58, № 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; RR White и RL Brandt, «Развитие гиперчувствительности к ртути среди студентов-стоматологов», Журнал Американской стоматологической ассоциации (1939) 92, № 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Сьюзанн Форкель и др., «Контактная аллергия на стоматологические материалы у пациентов», Британский журнал дерматологии 190, № 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Ингер М. К. Лундстрём, «Аллергия и коррозия стоматологических материалов у пациентов с красным плоским лишаем полости рта», Международный журнал хирургии полости рта 13, № 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Кай Финне и др., «Красный плоский лишай полости рта и контактная аллергия на ртуть», Международный журнал хирургии полости рта 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
76. А. Фрустачи и др., «Значительное повышение уровня микроэлементов в миокарде при идиопатической дилатационной кардиомиопатии по сравнению с вторичной сердечной дисфункцией», Журнал Американского колледжа кардиологии 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
77. КР Снапп и др., «Вклад стоматологической амальгамы в уровень ртути в крови», Журнал стоматологических исследований 68, № 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
78. Снэпп и др., «Вклад амальгамы для зубных пломб в содержание ртути в крови»; М. Молин, «Выделение ртути из амальгамы для зубных пломб у человека. Влияние на селен, глутатионпероксидазу и некоторые другие компоненты крови и мочи». Swed Dent J Suppl 71 (1990): 1 – 122. ↑
79. М. Молин, «Кинетика ртути в крови и моче после удаления амальгамы». Джей Дент Рез 74 (1995): 420. ↑
80. А. Р. Пак и др., «Распространённость нависающих краев при амальгамных реставрациях жевательных зубов и последствия для пародонта», Журнал клинической пародонтологии 17, № 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Хелен МакПарланд и Саман Варнакуласурия, «Лихеноидные поражения полости рта, вызванные ртутью и амальгамой для зубных пломб — обзор», Журнал биомедицины и биотехнологии 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; HA Zander, «Влияние силикатного цемента и амальгамы на десну», Журнал Американской стоматологической ассоциации 55, № 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; Джордж Р. Апп, «Влияние силиката, амальгамы и литого золота на десну», Журнал ортопедической стоматологии 11, № 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; Л. С. Сотрес и др., «Гистологическое исследование реакции десневой ткани на амальгамные, силикатные и композитные реставрации», Журнал пародонтологии 40, № 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; SC Trivedi и ST Talim, «Реакция человеческой десны на реставрационные материалы», Журнал ортопедической стоматологии 29, № 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
81. Пол Р. Гольдшмидт и др., «Влияние продуктов коррозии амальгамы на клетки человека», Журнал исследований пародонта 11, № 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
82. Д. Фишер и др., «Четырехлетнее последующее исследование высоты альвеолярной кости под влиянием двух разных амальгамных реставраций класса II», Журнал устной реабилитации 11, № 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
83. FL Lorscheider и др., «Воздействие ртути из «серебряных» зубных пломб: новые данные ставят под сомнение традиционную стоматологическую парадигму», FASEB Journal: Официальная публикация Федерации американских обществ по экспериментальной биологии 9, нет. 7 (1995): 504-8. ↑